X markiert den Ort für Jumbo-DNA

Die heiße Aktion in vielen Bereichen der Technik dreht sich darum, die Dinge immer kleiner zu machen. Gegen diesen Trend haben Wissenschaftler der Stanford University einen künstlichen DNA-Strang mit Molekülen synthetisiert, die etwa 15 Prozent größer sind als die natürliche Vielfalt. Diese sogenannte xDNA hat Eigenschaften, die der kümmerlichen DNA fehlen, die die Natur kocht. Es ist zum Beispiel stabiler. Es leuchtet auch unter ultraviolettem Licht. Diese Merkmale legen nahe, dass xDNA in genetischen Diagnoseverfahren und möglicherweise in künstlichen Lebensformen nützlich sein könnte. Unser größtes Interesse ist, ob wir unser eigenes genetisches System entwickeln können, sagt Chemieprofessor Eric Kool, der das Stanford-Forschungsteam leitete. Ich denke, wir sind auf einem guten Weg.

Was xDNA von regulärer DNA unterscheidet, ist ihre Struktur. Normalerweise ist DNA eine Kette von Nukleotiden, von denen jedes einen Zucker, ein Phosphat und eine Base umfasst: entweder Adenin, Thymin, Guanin oder Cytosin (in DNA-Beschreibungen als A, T, G und C dargestellt). Wenn DNA-Stränge aneinander binden, passen die Basen auf besondere Weise zusammen: Adenin verbindet sich immer mit Thymin und Guanin mit Cytosin.

Vor etwa dreißig Jahren fand Nelson Leonard, damals Chemiker an der University of Illinois und heute am California Institute of Technology, einen Weg, Adenin so zu dehnen, dass es bei ultraviolettem Licht fluoresziert. Was Leonard nicht tun konnte, war, den Zucker und das Phosphat an die Base zu binden, wodurch ein vollständiges Nukleotid entstand; Wissenschaftler wussten damals nicht, wie man DNA herstellt, obwohl der Prozess der Herstellung künstlicher Stränge heute häufig in der genetischen medizinischen Diagnostik verwendet wird.



Was Kool suchte, war eine Methode zur Herstellung einer DNA-Doppelhelix. Zunächst synthetisierte er zwei expandierte Basen: Adenin und Thymin (xA und xT). Anschließend stellte er Nukleotide aus den xA- und xT-Basen mit entsprechenden Zuckern und Phosphaten her. Durch die Paarung eines xA mit einem normalen T und eines xT mit einem normalen A konnte Kool sie zu einer Doppelhelix zusammenbauen, die gerade breit genug war, um die gestreckten Basen aufzunehmen.

Der Bau der Nukleotide dauerte vier Jahre. Kool begann mit der Entwicklung der Struktur der gestreckten Basen und ging dann zur Synthese über, die die Suche nach geeigneten Formen von Zuckern und Phosphaten erforderte. Wir haben eine chemische Reaktion nach der anderen durchgeführt, sagt Kool. Die Reinigung der Ergebnisse kann Tage oder sogar Wochen dauern. Und weil es eine solche Synthese zuvor noch nicht gegeben hatte, gab es viele Sackgassen.

Nachdem die Forscher stabile, übergroße Nukleotide synthetisiert hatten, verwendeten sie kommerziell erhältliche Geräte, um sie zu DNA-Sequenzen zu verbinden. Natürliche DNA benötigt ungefähr 10,5 gepaarte Nukleotidschritte, um eine volle Umdrehung in der Doppelhelix zu vollziehen. Die vergrößerten Basen vergrößern den Durchmesser der Helix, die dadurch mehr solcher Stufen benötigt. Da sie größer ist, bietet die Molekülstruktur eine erhöhte Stabilität; Während die natürliche DNA in Kools Labor bei 21 ° C zerfiel, blieb xDNA bis 56 ° C intakt. Kools Forschung zeigt, dass die Doppelhelixstruktur der [natürlichen] DNA nicht die einzige sein muss, sagt Danith Ly, Assistenzprofessor für Chemie an der Carnegie Mellon University und Experte für die Entwicklung chemischer Werkzeuge für das Studium der Genomik und Proteomik.

Kools ultimative Suche nach einem maßgeschneiderten genetischen System ist eine große Aufgabe – und keine überstürzte, sagt Ly: Damit eine biologische Funktion unabhängig von allem existieren kann, braucht sie Proteine, Lipide, Enzyme – alles Mögliche. Für uns wäre das in den nächsten hundert Jahren möglich, aber schwierig. Und vorher muss Kool erweiterte Versionen der G- und C-Basen erstellen, die im Schwierigkeitsgrad wahrscheinlich mit seiner Arbeit an xA und xT vergleichbar sein werden.

Abgesehen von Science-Fiction-Szenarien von Designer-Genen glaubt Kool, dass xDNA praktische Auswirkungen auf die Diagnostik hat – insbesondere auf die Verbesserung der bestehenden medizinischen Verfahren, die Gesundheitszustände basierend auf der Struktur der DNA einer Person erkennen. Kliniker, die nach einer bestimmten DNA oder RNA in einer Person suchen, nehmen eine Gewebeprobe und führen einen künstlichen DNA-Strang ein, der sich an dieses Material bindet. Techniken, die alles außer den gebundenen Paaren, die die künstliche DNA enthalten, wegwaschen, ermöglichen es Laboren, leicht zu durchsuchen, was noch übrig ist. Wenn es nicht richtig bindet, wissen Sie, dass es sich entweder um eine Mutation handelt oder die [gesuchte] DNA nicht vorhanden ist, sagt Paul Billings, Vizepräsident und nationaler Direktor für Genetik und Genomik bei der Laboratory Corporation of America, einem Unternehmen für diagnostische Tests in Burlington, NC.

Da xDNA stärker bindet als normale DNA, wäre sie in diesem Testprozess widerstandsfähiger. Darüber hinaus könnte seine natürliche Fluoreszenz als Leuchtfeuer fungieren und die Erkennung erleichtern. Auch wenn die Technik mehr als nur eine Laborkuriosität war, musste ihr diagnostischer Nutzen im Feld nachgewiesen werden. Zunächst müsse man beweisen, dass es in die Zellen gelangt und sich anders verhält als andere DNA, sagt Billings. Zweitens müssen Sie beweisen, dass es besser ist als andere Methoden. Es gibt etablierte Methoden, die jetzt funktionieren, und es gibt noch keine Hinweise darauf, dass die Bindungs- und Fluoreszenzeigenschaften von xDNA eine deutliche Verbesserung darstellen würden.

Darüber hinaus müssten die Fluoreszenzeigenschaften von xDNA wahrscheinlich angepasst werden, sagt Ly. Laut dem Papier von Kools Team leuchtete das Molekül auf, wenn es mit ultraviolettem Licht mit einer Wellenlänge von etwa 390 Nanometern beleuchtet wurde. Gewebe absorbieren bei diesen Wellenlängen nicht sehr gut, stellt Ly fest, was darauf hindeutet, dass die Basis für diagnostische Zwecke angepasst werden müsste, um auf Licht zu reagieren, das näher am roten Ende des Spektrums liegt. Bei Untersuchungen von ausreichend dünnen Gewebeschnitten wäre dies aber nicht unbedingt ein großes Problem, so Kool. Tatsächlich können xDNA-Nukleotide sogar ihre Fluoreszenzfarbe oder -intensität ändern, wenn sie sich an natürliche DNA oder RNA binden – ein Phänomen, das dem Diagnosekit weitere mögliche Werkzeuge hinzufügen würde. Nennen Sie es ein großes Licht für medizinisches Personal.

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