Gewinnkombinationen

In einem bescheidenen zweistöckigen Bürogebäude im Herzen des Silicon Valley findet eine Reihe von Experimenten statt, die die Suche nach neuen Materialien von Wissenschaftlern für immer verändern könnten. In einem Labor soll ein Roboterarm, der in einer tischplattengroßen Vakuumkammer eingeschlossen ist, elektronische Verbindungen synthetisieren. Der Roboter wählt einen Keramikwafer aus einem kleinen Stapel von CDs aus und zieht den Wafer in eine einen Fuß entfernte zentrale Kammer. Ein Elektronenstrahl schleudert die Scheibe und bläst Keramikdampf gegen winzige Quadrate auf einem glänzenden Siliziumwafer. Die Fensterläden in der Vakuumkammer öffnen und schließen sich, um genau zu kontrollieren, wie viel Dampf auf jedes Quadrat trifft. Der Roboter legt die erste Keramikscheibe weg und wählt eine andere aus. Der Vorgang wird wiederholt, bis der silbrige Wafer mit dunklen Quadraten überzogen ist, die jeweils ein potenzieller neuer Hochtemperatur-Supraleiter sind.

Den Flur entlang huscht ein weiterer kleiner Roboterarm über eine Tischplatte hin und her. Die nadelförmige Spitze des Arms spritzt einige Tropfen in Dutzende von Vertiefungen, die sich in einer Plastikschale von der Größe eines Taschenbuchs befinden. Jeder Brunnen enthält eine andere Mischung von Chemikalien und in Kürze wird jeder eine Art von Kunststoff enthalten, der noch nie zuvor hergestellt wurde. Eines dieser neuartigen Polymere könnte ein bevorzugtes Material für hochfeste Strukturen, elektrische Isolierungen oder biologische Implantate werden.

Unternehmen, die auf ihre inneren Stimmen hören

Diese Geschichte war Teil unserer Ausgabe vom Mai 1998



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Willkommen am Hauptsitz eines Startups namens Symyx – und vielleicht in der Zukunft der Materialsuche. Bei dieser neuen Strategie, die der Chemie und Biotechnologie entlehnt ist, synthetisieren und durchsuchen automatisierte Maschinen Dutzende bis Zehntausende neuartiger Materialien in der Hoffnung, den Lohndreck zu treffen. Es ist eine große Veränderung gegenüber der traditionellen Arbeitsweise von Materialwissenschaftlern, nach genauen Rezepten - und gelegentlichen Inspirationsschüben - Chemikalien in Reagenzgläsern zu mischen und neue Materialien nacheinander mühsam zuzubereiten.

Einen Hinweis aus der Natur nehmen

Obwohl Weinberg und seine Kollegen von Symyx die ersten sind, die versuchen, kombinatorische Techniken kommerziell in der Materialforschung anzuwenden, haben sie das Verfahren nicht erfunden. Tatsächlich wurden sie von einem sehr kreativen Erneuerer um einige Milliarden Jahre geschlagen: der Evolution. Zellen haben die Fähigkeit, eine Vielzahl von Molekülen basierend auf einer begrenzten Anzahl von Bausteinen zu erzeugen und dann diejenigen auszuwählen, die am besten funktionieren. In diesem bekannten Evolutionsprozess erzeugen Zellen eine enorme Vielfalt an DNA- und Proteinmolekülen, indem sie gemeinsame Bausteine ​​in einer anderen Reihenfolge anordnen. Den Rest erledigt die natürliche Selektion.

Ab den frühen 1980er Jahren begannen Forscher, das Vorbild der Natur nachzuahmen. Sie begannen, Sammlungen von Peptiden zu erstellen – kurze Proteine, die an Zellrezeptoren binden und dadurch die Zellfunktion regulieren können. Wie gut diese Regulation erfolgt, hängt davon ab, wie fest ein Peptid an einen Rezeptor bindet, was wiederum von der richtigen Reihenfolge der Peptidbausteine, Aminosäuren, abhängt. Forscher erfanden mehrere Methoden, die es ermöglichten, Aminosäuren in verschiedenen Kombinationen anzuordnen und die von ihnen hergestellten Produkte zu verfolgen. Sie fanden heraus, dass sie leicht Tausende von Peptiden in nichts Flachem herstellen konnten. Durch das Testen dieser Verbindungen auf ihre Aktivität in Zellen konnten Forscher schnell das chemisch aktivste Peptid finden und seine Struktur herausfinden.

Diese frühen Erfolge haben nicht viele Konvertiten unter denen gewonnen, die für ihren Lebensunterhalt neue therapeutische Medikamente entwickeln. Am Anfang gab es enormen Widerstand von Medizinalchemikern, sagt Joseph Hogan, Gründer und Chief Scientific Officer des kombinatorischen Startups ArQule-a Medford, Massachusetts. Sie empfanden es als völlig unelegant und hässlich, verglichen mit dem traditionellen Ansatz, Verbindungen rational zu entwerfen und dann mühsam zu synthetisieren.

Der Ansatz stieß auch auf praktische Grenzen. Da Enzyme im Magen Peptide abbauen, hielten die meisten Forscher sie für schlechte Medikamente. Aber die Idee lag in der Luft, und bald zeigten neue Forschungsteams, dass die grundlegende Strategie über Peptide hinausgehen und kleine organische Verbindungen herstellen könnte, die denen ähnlich sind, aus denen die meisten Medikamente bestehen.

Anfang der 90er Jahre breitete sich die Begeisterung für die Hochgeschwindigkeitschemie durch die Pharmaindustrie aus. Startups wurden ins Leben gerufen, um kombinatorisches Know-how zu kommerzialisieren. Überschwemmt mit Hunderten von Millionen Dollar von Investoren, machten sich diese Unternehmen daran, Bibliotheken potenzieller Medikamente mit so vielen Verbindungen zu erstellen, wie große Pharmaunternehmen in den letzten 100 Jahren in ihren Lagerregalen gehortet hatten. Nicht zu vergessen: Big-Pharma-Unternehmen wie Glaxo Wellcome und Merck sprangen ins Getümmel, starteten ihre eigenen kombinatorischen Forschungsbemühungen und schlossen Deals mit Start-ups der kombinatorischen Chemie ab. Mitte der 1980er Jahre lachten Traditionalisten über die Idee der kombinatorischen Synthese von Medikamenten, sagt Weinberg. Aber sie lachen jetzt nicht.

Planeten in der Andromeda-Galaxie

Zurück in die Zukunft

Schultz setzt darauf, dass die Gegenwart für die Materialwissenschaften wieder wie die späten 1980er Jahre ist. 1995 tat sich Schultz – ein Berkeley-Chemiker, der eine gemeinsame Position am Lawrence Berkeley National Laboratory (LBNL) innehat – mit dem LBNL-Physiker Xiao Dong Xiang und anderen zusammen, um eine kombinatorische Bibliothek von Materialien anstelle von Medikamentenkandidaten zu erstellen. Die Gruppe stellte zunächst Arrays aus 128 verschiedenen Verbindungen her, von denen jede ein potenzieller Hochtemperatur-Supraleiter und jede ein winziger Fleck mit einem Durchmesser von nur 200 Millionstel Metern war. Das Berkeley-Team und andere erstellten anschließend Bibliotheken mit Leuchtstoffen, Datenspeichermaterialien, Polymeren, Katalysatoren und sogar elektronischen Geräten.

Für all diese unterschiedlichen Materialien ist die Grundstrategie dieselbe: Machen Sie viele Verbindungen auf einmal und scannen Sie sie dann gleichzeitig, um zu sehen, welche am besten funktioniert. Um beispielsweise das Supraleiter-Array herzustellen, sprühte das Berkeley-Team sieben verschiedene anorganische Oxide nacheinander durch eine Maske. Durch die Verwendung einer Reihe verschiedener Masken zur Kontrolle der Abscheidung jedes Oxids schufen die Forscher ein Schachbrett aus Verbindungen, bei dem jedes 200-Mikrometer-Quadrat auf dem Brett eine andere Kombination von Elementen enthielt. Der gesamte Chip wurde dann verarbeitet und auf Aktivität gescreent.

Aber das Erstellen solcher Arrays erweist sich als der einfachste Teil; Es ist viel schwieriger, Gewinner auszuwählen. Es macht keinen großen Unterschied, ob man 100.000 Verbindungen auf einmal herstellen kann, wenn man sie immer noch einzeln testen muss, sagt Gregory Petsko, Chemiker von der Brandeis University, der auch wissenschaftlicher Berater von ArQule ist. Schnelle Screening-Verfahren sind in der Wirkstoffforschung weit verbreitet, um die gewünschte biologische Aktivität zu erkennen. Aber vergleichbare Bildschirme zur Messung der meisten physikalischen Eigenschaften wie Flexibilität und elektrische Leitfähigkeit gibt es noch nicht.

Wie misst man die Festigkeit eines Nanogramms Material? fragt Luke Schneider, der die kombinatorischen Bemühungen bei SRI International leitet, einem Beratungs- und Forschungsunternehmen in Menlo Park, Kalifornien. Niemand hat diese Technologie bisher entwickelt. Darüber hinaus erfordern kombinatorische Ansätze Messungen von Tausenden von Verbindungen auf einmal. Da muss eine ganz neue Technologie gebaut werden, sagt Schneider.

Mehrere Gruppen versuchen, geeignete Methoden zu entwickeln, um die Eigenschaften großer Chargen unterschiedlicher Materialien schnell zu testen. Symyx fand seinen neuen blauen Phosphor Anfang dieses Jahres, indem es einfach ultraviolettes Licht auf eine Reihe von Kandidaten-Phosphoren richtete, um zu sehen, welcher am hellsten leuchtete. Weitere Hochgeschwindigkeitsbildschirme sind in Arbeit. Letztes Jahr erfanden Xiang und seine LBNL-Kollegen ein neues Hochgeschwindigkeits-Scanning-Mikroskop, mit dem sie Arrays auf elektronische Eigenschaften hin überprüfen. Richard Wilson und seine Kollegen von der University of Houston haben mit einem Infrarotsensor experimentiert, um die Aktivität von Katalysatoranordnungen zu verfolgen, indem sie die während der Reaktionen abgegebene Wärme beobachten.

Obwohl nach neuen Screens gesucht wird, ist der größte Erfolg bei der Entwicklung kombinatorischer Materialien das Entwerfen von Bibliotheken interessanter neuer Verbindungen. Kürzlich hat das Berkeley-Team mit der Meldung des ersten kombinatorischen Arrays elektronischer Geräte weiteres Neuland betreten. In diesem Fall stellten die Forscher einfache Geräte her, sogenannte ferroelektrische Kondensatoren, die verwendet wurden, um Informationen als Pakete elektrischer Ladung auf DRAM-Computerchips (dynamischer Direktzugriffsspeicher) zu speichern. Computerfirmen hoffen, DRAM-Chips auf noch kleinere Abmessungen zu verkleinern. Aber die Materialien, die derzeit verwendet werden, um die elektrische Ladung zu begrenzen, versagen, wenn sie zu dünn geschichtet sind, wodurch Strom wie Wasser aus einem undichten Eimer austritt.

Um neue Eimer zu finden, die weniger lecken, bauten Xiang und Mitarbeiter mehrere Tausend Kondensatoren mit jeweils einer ladungsbegrenzenden Schicht aus einer etwas anderen Keramiklegierung. Die Gruppe stellte fest, dass eine bestimmte Kombination aus Barium, Strontium und Titan, die mit einem Hauch von Wolfram versetzt wurde, das Leck am besten stoppen konnte. Den Weg in die Geräte wird das neue Material voraussichtlich nicht sofort finden, da es sich noch aus anderen Gründen bewähren muss, etwa um in die aktuelle Chip-Herstellung einzupassen. Aber es bietet einen vielversprechenden neuen Vorsprung.
Obwohl Kondensatoren und Leuchtstoffe verlockende Ziele für diese revolutionären kombinatorischen Methoden sind, könnten sich Katalysatoren als großer Gewinn erweisen. Katalysatoren sind der Schlüssel zu unzähligen kommerziellen Prozessen, die von der Kunststoffherstellung über die Produktion von Chemikalien in großen Mengen bis hin zu Abgasreinigungsgeräten in Autos reichen. Wenn Sie einen Katalysator entwickeln, um einen besseren oder billigeren Kunststoff herzustellen, können Sie groß gewinnen. Mit diesen Dingen kann man Märkte verzerren, sagt Hogan.

Trotz der wirtschaftlichen Anreize tun sich Forscher mit der Entwicklung von Katalysatoren schwer. Katalyse ist ein bekanntermaßen komplexer Prozess, und Katalysatoren sind knifflige Kreaturen; jedes funktioniert am besten unter seinen eigenen Bedingungen, wie Temperatur, Druck und Konzentrationen der Reaktanten. Es ist außerordentlich schwierig herauszufinden, wie sich diese Variablen auf den Katalysator auswirken. Infolgedessen ist die Polymerchemie seit langem teils Wissenschaft und teils Kunst, wobei sich Chemiker bei der Suche nach neuen Katalysatoren stark auf Intuition – und pures Glück – verlassen. Niemand weiß, wie man den idealen Katalysator von Grund auf neu entwickelt, sagt Petsko.

Die Komplexität der Materialien macht die Entdeckung neuer Katalysatoren zu einem erstklassigen Testfeld für kombinatorische Chemiker. 1996 legten Forscher unter der Leitung von Amir Hoyveda und Marc Snapper vom Boston College einen der ersten Berichte über die Erstellung von Bibliotheken mit verschiedenen Katalysatoren vor. Und jetzt versuchen fast alle anderen, einschließlich Symyx, ArQule, SRI und DuPont, dasselbe zu tun.

Immer noch Hindernisse

wann werde ich sterben

Trotz der Fortschritte muss sich die kombinatorische Chemie in der Materialforschung noch bewähren. Und während kombinatorische Methoden innerhalb weniger Jahre vom wissenschaftlichen Kuriosum zum aufstrebenden Star im Arzneimittelgeschäft wurden, könnte der Erfolg in der Materialindustrie schwieriger zu erreichen sein.

Es stellt sich heraus, dass ein schnelles Screening nicht die einzigen Kopfschmerzen ist. Forscher müssen auch schnellere Methoden finden, um die genaue Molekülstruktur jeder Verbindung zu bestimmen. Das sei besonders bei kristallinen Materialien wie Hochtemperatur-Supraleitern schwierig, sagt Xiang. Selbst wenn Wissenschaftler die genaue chemische Zusammensetzung eines Quadrats im Array kennen, kann das Material eine Vielzahl von Strukturen annehmen, so wie Niederschlag als Regen, Hagel oder Schnee niedergehen kann.

Und jenseits solcher Forschungshürden lauern noch gewaltigere Herausforderungen bei der Kommerzialisierung. Es reiche nicht, ein gutes Material zu finden, sagt Xiang. Forscher müssen herausfinden, wie die Produktion von Nanogramm auf Tonnen gesteigert werden kann. Auch wenn ein Stoff in relativ großen Mengen hergestellt werden kann, verhalten sich Schüttgüter oft ganz anders als dünne Filme. Eine Verbindung, die als Dünnschicht als Hochtemperatur-Supraleiter fungiert, kann sich ganz anders verhalten als Pulvermasse. Viele Zweifler fragen sich, ob das alles möglich ist, sagt Bob Ezzell, Chemiker bei Dow Chemical.

Viele wollen das Risiko nicht eingehen. Die meisten Forschungsmanager mit Budgetverantwortung wollen nicht auf eine unbewiesene Technologie setzen, sagt Gerald Koermer, Chemiker bei Engelhard. Ihre Tendenz ist, sich zurückzuhalten.

Aber kombinatorische Befürworter lassen sich nicht entmutigen. Die Technologie, sagt Schneider von SRI, eskaliert das Wettrüsten in der Forschung und ermöglicht es ihren Benutzern, neue Produkte schneller und billiger als die Konkurrenz zu entwickeln. Und in einem Geschäft, in dem Gewinner und Verlierer oft vor Patentgerichten ermittelt werden, könnte die kombinatorische Chemie es Unternehmen ermöglichen, Rechte an neuen Technologien zu nähen, bevor andere Unternehmen überhaupt Wind von einem aufstrebenden Gebiet bekommen, sagt Schneider. In einem Erstpatent sei es sehr schwierig, alles abzudecken, was man abdecken möchte, erklärt Schneider. Durch die Beschleunigung des Entdeckungsprozesses, sagt er, kann man mit der kombinatorischen Chemie einen größeren Teil der Welt abdecken.

Der Vorgang funktioniert auch umgekehrt. Es macht es Ihren Konkurrenten auch leichter, Ihre Technologie zu umgehen, indem es ihnen ermöglicht, schnell Hunderte oder Tausende von alternativen Verbindungen zu einer bereits auf dem Markt befindlichen Verbindung zu erkunden, sagt Schneider. Als Folge davon, so Schneider, werden Chemie- und Werkstoffunternehmen in naher Zukunft mehr oder weniger gezwungen sein, kombinatorische Anstrengungen zu unternehmen, um die Piraterie ihrer Kerngeschäfte von Wettbewerbern zu verhindern.

Wann das passieren wird, bleibt abzuwarten. Und es wird ein radikales Umdenken erfordern. Die Forschung hat sich seit Madame Curie nicht wirklich viel verändert, sagt Schneider. Die kombinatorische Chemie, fügt er hinzu, stellt einen großen Wandel in der Denkweise der Forschung dar. Es ist schwer, die Leute dazu zu bringen, diese Änderung vorzunehmen. Wenn Forscher davon überzeugt sind, dass die kombinatorische Chemie die Welle der Zukunft für die Materialwissenschaften ist und nicht nur eine vorübergehende Welle, wird sie wirklich einen Schlag hinnehmen, sagt Schneider. Aber wenn jemand den ersten großen Hit bekommt, sagt er, werden alle folgen und sagen: Gott, ich kann nicht glauben, dass wir das nicht die ganze Zeit gemacht haben.“

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