Warum Zellen sterben

Biologen wissen seit vielen Jahren, dass Zellen während der Entwicklung zu vorhersehbaren Zeitpunkten sterben: Kaulquappen verlieren ihre Schwänze und werden zu Fröschen; menschliche Föten verlieren während der pränatalen Entwicklung das Gewebe zwischen ihren Fingern und Zehen. Über den Mechanismus war jedoch sehr wenig bekannt, bis Robert Horvitz ’68 und andere Forscher den Prozess des programmierten Zelltods identifizierten und beschrieben. Für ihre Arbeit erhielten sie 2002 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin.

Zu der Zeit [Horvitz begann seine Forschung], dachten die meisten Wissenschaftler, dass Zellen sterben, weil sie keine andere Wahl hatten, sagt Craig B. Thompson, Vorsitzender des Department of Cancer Biology an der University of Pennsylvania. Wissenschaftler glaubten, dass Zellen starben, wenn ihnen Sauerstoff fehlte oder sie durch etwas in ihrer Umgebung beschädigt wurden.

Aufbauend auf Vorarbeiten von Sydney Brenner und John E. Sulston, den Wissenschaftlern, mit denen er sich im letzten Jahr den Nobelpreis teilte, identifizierte Horvitz in den Zellen eines millimeterlangen bodenbewohnenden Nematoden namens . spezifische Gene, die den Zelltod auslösen Caenorhabditis elegans . Ohne das Vorhandensein dieser Gene, stellte Horvitz fest, könnten bestimmte Zellen auf unbestimmte Zeit leben. In nachfolgenden Studien zeigte er, dass beim Menschen ähnliche Gene vorhanden sind.



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Das habe alles verändert, sagt Thompson. Es stellte sich heraus, dass diese Zellen sich selbst eliminieren. Im Wesentlichen begehen sie Selbstmord. Durch den Nachweis der genetischen Komponente konnte Horvitz zeigen, dass der programmierte Zelltod ein normaler, grundlegender und kontrollierter biologischer Prozess in Zellen ist.

Horvitz’ Weg zum Nobelpreis war nicht ganz vorhersehbar. Als Student am MIT studierte er Mathematik und Wirtschaftswissenschaften. Aber, sagte er der MIT-Community im vergangenen Herbst in einem Vortrag auf dem Campus, es seien Ende der 60er Jahre und ich wollte etwas anderes machen.

Etwas anderes bedeutete für ihn, quer durch die Stadt zu ziehen, um im Labor der Harvard University bei James Watson zu promovieren, der zusammen mit Francis Crick die Struktur der DNA entdeckt und bestätigt hatte, dass sie Erbinformationen trägt. Watson arbeitete in seinem Labor mit zwei anderen Wissenschaftlern zusammen, Wally Gilbert und Klaus Weber. Horvitz erinnert sich, dass die Troika unglaublich anregend war. Ihre kombinierte Ausbildung ließ mich keine Angst, jedes neue Problem in jedem Kontext anzugehen, sagt er. Horvitz behielt diese Mentalität während seines gesamten Postdoc-Stipendiums bei, das er 1974 unter Sydney Brenner am Medical Research Council Laboratory of Molecular Biology in Cambridge, England, begann.

Für Horvitz war es naheliegend, in Brenners Labor einzusteigen. Dem Brenner wurde zugeschrieben, dass er aufgrund seiner Einfachheit erkannt hatte, C. elegans bietet ein ideales Modell zum Studium der Zelldifferenzierung und der Organentwicklung. Der adulte Nematode umfasst nur 959 Zellen; es wächst vom Ei bis zur Reife in nur drei Tagen; und weil es transparent ist, ist es leicht unter einem Mikroskop zu überwachen. Horvitz wollte das Nervensystem durch Genetik studieren. Die Aussicht, Genetik und Neurobiologie in den frühen 1970er Jahren zu kombinieren, ließ nur sehr wenige Optionen, und was ich über Sydney und seine Würmer gehört hatte, war sehr ansprechend, sagt er.

John Sulston trat 1969 in Brenners Labor ein. In Zusammenarbeit mit Horvitz kartierte Sulston die gesamte Zelllinie – von der befruchteten Eizelle bis zum erwachsenen Organismus – von C. elegans . Mit der Karte konnte Sulston zeigen, dass der Erwachsene C. elegans enthält immer genau 959 Zellen. Außerdem ist jeder C. elegans erzeugt im Laufe seiner Lebensdauer genau 1.090 Zellen. Dies bedeutet, dass in jedem Nematoden die gleichen 131 Zellen genau dem gleichen Weg folgen und zu genau der gleichen Lebenszeit absterben. Horvitz sagt, dass seine Nobel-Arbeit mit der Suche begann, herauszufinden, wie und warum diese Zellen sterben.

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1978 kehrte Horvitz als Assistenzprofessor für Biologie ans MIT zurück und baute weiter auf seinen frühen Arbeiten mit den Genen von C. elegans . Er entdeckte die Gene Ced-9, Ced-4 und Ced-3, und mit anderen in seinem Labor bestimmte er ihren genetischen Kernpfad: Ced-3 ist der Killer; Ced-4 funktioniert, indem es Ced-3 zum Töten auslöst; und Ced-9 ist ein Protektor-Gen. Wenn Ced-9 eingeschaltet ist, wird Ced-4 daran gehindert, Ced-3 auszulösen. Noch bemerkenswerter war, dass Horvitz erkannte, dass der programmierte Zelltod-Weg in komplexeren Organismen grundsätzlich gleich ist.

Horvitz veröffentlichte seinen ersten Artikel, in dem dieser Pfad beschrieben wurde C. elegans 1986, aber es war Anfang der 1990er Jahre, als sein Labor die Existenz menschlicher Gegenstücke zu den C. elegans Genen, begannen Pharmaunternehmen, das therapeutische Potenzial von Horvitz' Forschung zu untersuchen.

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Das Feld habe in den letzten 10 Jahren wirklich Fahrt aufgenommen, sagte Junying Yuan, ein ehemaliger Harvard-Student, der einer von Horvitz’ Beratern in seinem Labor war. Yuan, jetzt Professor für Zellbiologie an der Harvard Medical School, sagt: Als ich 1993 meine Doktorarbeit in Bobs Labor veröffentlichte, wurden in diesem Jahr vielleicht 100 Artikel über den programmierten Zelltod veröffentlicht. Jetzt sind es mehr als 100 pro Woche.

Unabhängig davon, wie sich seine Entdeckungen auf die Behandlung von Krankheiten auswirken könnten, hat Horvitz‘ Arbeit bereits die Denkweise von Entwicklungsbiologen über die Zell- und Gewebeentwicklung beeinflusst. Er hat gezeigt, dass der programmierte Zelltod ein grundlegender, genetisch kontrollierter biologischer Prozess ist, und seine Entdeckung, dass der programmierte Zelltod in allen Arten von Organismen fast dem gleichen Prozess folgt, zeigt das Prinzip der biologischen Universalität.

Horvitz, heute David H. Koch-Professor für Krebsbiologie am Institut, wies in seinem Vortrag auf dem Campus im vergangenen Herbst darauf hin, dass es in jedem Organismus Gene und Genwege gibt, egal ob es sich um einen Wurm, eine Fruchtfliege, eine Hefe oder einen Menschen handelt von uns, die auffallend ähnlich sind.

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