Das virtuelle Herz

Der 70-jährige Patient im Auckland Hospital in Neuseeland hatte einen verdächtig niedrigen Blutdruck. Die Ärzte waren ratlos. Aber ihnen stand ein ungewöhnliches experimentelles Werkzeug zur Verfügung: ein einzigartiges Computerprogramm, das eine Magnetresonanztomographie (MRT) analysiert, die Bewegung des Herzens eines Patienten misst und sie mit der eines gesunden virtuellen Herzens vergleicht, das nicht aus Blut und Gewebe besteht sondern aus mathematischen Gleichungen. Die Analyse gab den Experten der Klinik die rauchende Waffe: Ein Teil des Herzens drehte sich in einem Muster, das oft mit einer teilweise blockierten Klappe in Verbindung gebracht wird, die den Patienten unbehandelt wahrscheinlich innerhalb von drei Jahren töten würde.



Um diese Störung zu diagnostizieren, müssten Chirurgen normalerweise die Brust des Patienten aufbrechen. Aber die Software hatte das Problem in etwa 15 Minuten genau identifiziert. Es hilft, aufzuzeigen, wo die Herzwand versagt, sagt Peter Hunter, Bioingenieur der University of Auckland, dessen Team die Software in Zusammenarbeit mit dem deutschen Unternehmen Siemens entwickelt hat.

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Diese Geschichte war Teil unserer März-Ausgabe 2004





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Das MRT-Analyseprogramm ist nur eine von einer schnell wachsenden Zahl medizinischer Anwendungen, die aus einer ehrgeizigen globalen Anstrengung hervorgegangen sind, die als Kardiome-Projekt bekannt ist. Das Ziel dieses Multilab-Projekts ist es, ein virtuelles Herz zu bauen: ein Computermodell, das alles von einer einzelnen Herzzelle bis zum ganzen Organ, von den miteinander verwobenen elektrochemischen Aktivitäten von Millionen von Zellen bis hin zum fein synchronisierten Pumpen von Blut, genau abbildet. Das Modell soll sogar unter den verstopften Arterien, geschwächten Muskeln und unregelmäßigen elektrischen Rhythmen leiden können, die Herzkrankheiten charakterisieren.

Medizinforscher arbeiten seit Jahrzehnten an Computermodellen des Herzens. Aber dank exponentieller Sprünge bei der verfügbaren Computerleistung, schnellen Fortschritten bei der Beschreibung der genauen und komplexen Details der tatsächlichen Funktionsweise des Herzens und der mathematischen Darstellung dieser Details beginnen immer lebensechte Modelle des Herzens, echte gesundheitliche Vorteile zu erzielen. Die Erkenntnisse aus dem virtuellen Herzprojekt führen zu neuen Ansätzen für Diagnose, Chirurgie und Wirkstoffforschung, mit dem Potenzial, das Leben der mehr als 13 Millionen Menschen allein in den USA, die an Herzkrankheiten leiden, zu verbessern oder sogar zu retten Anfälle, die durch verstopfte Koronararterien verursacht werden, bis hin zu potenziell tödlichen abnormalen Herzschlägen, die durch seltene genetische Mutationen ausgelöst werden. Wir können jetzt auf einem Computer gut modellieren, was mit Herzzellen bei Herzinsuffizienz passiert, und vorhersagen, wie eine Herzkontraktion auf ein Medikament oder einen anderen Reiz reagiert, sagt Andrew McCulloch von der University of California in San Diego, ein führender Forscher auf dem Gebiet. Es erlaubt uns, viele experimentelle und klinische Fragen zu beantworten.

Das virtuelle Herz ist in Arbeit, das viele der komplizierten und immer noch mysteriösen genetischen, zellulären und mechanischen Prozesse, die in echten Herzen ablaufen, noch nicht nachahmt. Da sich die Computermodelle des Projekts in den nächsten Jahren jedoch verbessern, könnten sie die Diagnose und Behandlung von Herzerkrankungen revolutionieren, indem sie ein neues Licht auf die komplexe Funktionsweise des Organs werfen und als Werkzeuge zum schnellen und kostengünstigen Testen von Medikamenten, Diagnosegeräten, und chirurgische Behandlungen, die immer noch zu riskant sind, um sie am Menschen auszuprobieren.



In einem Herzschlag

Obwohl das Projekt mit virtuellem Herzen von globaler Reichweite ist und keinen offiziellen Hauptsitz hat, ist man sich weitgehend einig, dass seine Frontlinie hinter den alten, stattlichen Colleges der University of Oxford in einem tristen, modernen Gebäude liegt, das zwischen seinen zinnenbewehrten Nachbarn deplatziert wirkt . Hier, in einem vierstöckigen Flügel, der der Herzwissenschaft gewidmet ist, befindet sich ein für seine Umgebung ebenso untypisches Forschungszentrum. Anstelle von Edelstahltischen, Mikroskopen und Zellenfläschchen ist diese bescheidene Bürosuite vollgepackt mit Computerarbeitsplätzen, deren Monitore mit Softwarecode-Ketten gefüllt sind. Dies ist die Domäne von Denis Noble, einem Mann, dem zugeschrieben wird, dass er vor fast 45 Jahren das Gebiet der Herzmodellierung fast im Alleingang geschaffen hat. Heutzutage ist Noble, Leiter der Cardiac Electrophysiology Group in Oxford, leicht unter den Doktoranden und Postdocs zu erkennen: Er ist mit 67 Jahren am hippsten gekleidet und scheint auch einen soliden Energievorsprung zu haben, wenn er zwischen Teammitgliedern stürmt, deren Arbeit reicht von der harten Computerprogrammierung bis zur einfachen Gewebedissektion. Die Herzmodellierung, sagt Noble, kombiniert notwendigerweise die Talente von Forschern, die sonst vielleicht nie in Kontakt gekommen wären. Dies sei eine neue Form der biologischen Wissenschaft, sagt er. Eine starke Zusammenarbeit ist unerlässlich.

In gewisser Weise begann das Kardiome-Projekt 1960, als Noble eine Reihe von Gleichungen aufstellte, die beschreiben, wie die elektrische Aktivität von Herzzellen weitgehend durch den Fluss von Kaliumionen durch ihre Membranen gesteuert wird, was zu Aktivitätswellen führt, die sich durch die Zellen ausbreiten Nachbarzellen und erzeugen schließlich den koordinierten Herzschlag. Während die Idee, physiologische Aktivität in Form mathematischer Gleichungen zu beschreiben, zu dieser Zeit bahnbrechend schien, erscheint Nobles ursprüngliches Modell im Vergleich zu den Arbeiten seines Labors mit heute monströsen Formeln mit 23 Variablen, die 12 verschiedene Arten von zellulären Ionenflüssen ausmachen, fast kurios. Auf einem Computer verarbeitet, erzeugen diese Modelle eine Millisekunde-für-Millisekunden-Simulation der Aktivität einer Herzzelle.

Aber das Modellieren einer einzelnen Herzzelle bringt Sie nur so weit. Um Patienten zu helfen, bei denen Krankheiten von Bluthochdruck bis hin zu kongestiver Herzinsuffizienz diagnostiziert wurden, ist ein Modell des gesamten Organs erforderlich. Betreten Sie Peter Hunter, einen ehemaligen Oxford-Kollegen von Noble. Während Noble an einzelnen Zellen arbeitet, hat Hunter es sich zur Aufgabe gemacht, die großräumige Struktur und Mechanik des Herzens zu modellieren, also das Schlagen des Herzmuskels selbst. Als Noble 1991 Auckland besuchte, fand er Hunters Gruppe vor, die ultrapräzise Messungen von Herzen durchführte, die aus Hunden entnommen wurden. Diese Leute rasierten ein konserviertes Herz einen Bruchteil eines Millimeters auf einmal ab, wie altmodische Anatome, erinnert sich Noble. Hunters Absicht war es, ein Modell zu entwickeln, das die Lücke zwischen der Herzwissenschaft auf zellulärer Ebene und der Struktur und Funktion des gesamten Organs schließen würde. Mit anderen Worten, er wollte genau kartieren, wie all diese Ionenflüsse in Herzzellen zusammengeführt werden, um einen Herzschlag zu erzeugen, und insbesondere, wo bei erkrankten Herzen etwas schief läuft.



Heute wurden die Bemühungen der Labore von Hunter und Noble zu Ganzherzmodellen kombiniert, deren Verhalten die unabhängig berechneten Aktivitäten von bis zu 12 Millionen virtuellen Herzzellen widerspiegelt. Ein echtes Herz hat fast eine Milliarde Zellen, aber selbst die schnellsten Supercomputer von heute können nicht so viele Zellen in angemessener Zeit verfolgen. Einige der Auckland-Modelle, die Menschen-, Hunde-, Schweine-, Meerschweinchen- und Mäuseherzen darstellen, sind jedoch so komplex, dass es acht Stunden oder mehr der Zeit eines Supercomputers braucht, um einen einzigen Herzschlag zu durchlaufen. erklärt Hunter. Die Modelle zeigen, wie elektrische Aktivität auf zellulärer Ebene entsteht, wie sich die Aktivierungswelle auf andere Zellen ausbreitet, wie die elektrische Welle in eine mechanische Kontraktion der Herzwand umgewandelt wird, wie die sich zusammenziehenden Wände Blut durch das Herz fließen lassen, und wie die Energie im gesamten System verteilt wird.

Trotz der Komplexität dieser Modelle fehlte noch ein Element: Gene. Es stellt sich heraus, dass Gene bei Herzerkrankungen eine enorme Rolle spielen; die Vererbung eines einzelnen unglücklichen Gens kann die Wahrscheinlichkeit eines frühen Todes von weit her auf nahezu Gewissheit erhöhen. Auch Gene, die normalerweise keine Herzprobleme verursachen, können dies tun, wenn sie durch Umwelteinflüsse wie Zigarettenrauch oder Stress an- oder ausgeschaltet oder geschädigt werden. Um die Sache noch komplizierter zu machen, kann eine Herzkrankheit selbst kardiale Gene in einer Weise beeinflussen, die die Erkrankung beschleunigt oder neue Komplikationen verursacht. Um eine Herzkrankheit genau zu modellieren, müssen Forscher diese genetischen Faktoren berücksichtigen.

In Zusammenarbeit mit Kollegen der UC San Diego verwendet McCulloch gentechnisch veränderte Mäuse, um Gene zu identifizieren, die bei Herzerkrankungen eine Rolle spielen. Er verwendet diese Informationen dann, um virtuelle Herzmodelle zu modifizieren. McCullochs Labor verwendet Mäuse mit Veränderungen in einem einzelnen Gen, die es entweder ständig aktiv oder ständig inaktiv machen. Diese veränderten Mäuse werden dann auf Unterschiede in der Herzfunktion und Anfälligkeit für Herzerkrankungen untersucht; solche Unterschiede können im Allgemeinen dem veränderten Gen zugeschrieben werden. Wenn beispielsweise eine Maus, die ein bestimmtes Gen dauerhaft aktiviert hat, in einem ungewöhnlich frühen Alter an einer Herzkrankheit erkrankt, kann das Computermodell so angepasst werden, dass das Einschalten dieses Gens im virtuellen Herzen Krankheitsprozesse auslöst. Solche Modifikationen können entscheidend sein, um die Modelle realistischer zu machen. Wenn das virtuelle Herz verwendet wird, um ein Medikament zu untersuchen, das zum Beispiel das Auftreten von Herzinsuffizienz nach einem Herzinfarkt verhindern soll, hat es eine bessere Chance, vorherzusagen, wie gut das Medikament wirkt, wenn es die genetischen Prozesse einbezieht, die das Medikament möglicherweise hat beeinflussen.

Aufgebaut aus der Funktionsweise einzelner Zellen und Gene, präsentiert das virtuelle Herz ein lebendiges Bild des lebenswichtigen Organs. Aber ist das realistisch? Die Modelle liefern im Wesentlichen Vorhersagen darüber, wie sich ein echtes Herz verhalten würde, und Forscher brauchen Wege, um die Genauigkeit dieser Vorhersagen sicherzustellen. Chris Johnson, ein Informatiker, der das Scientific and Computing Imaging Institute an der University of Utah in Salt Lake City leitet, hat eine Lösung geschaffen: eine Möglichkeit, die Modelle mit den Daten lebender Freiwilliger zu vergleichen.

Schulschießereien und Videospielstatistiken

Das wichtigste Instrument zur Messung der elektrischen Aktivität des Herzens, ein Elektrokardiogramm, das von 12 elektrischen Ableitungen abgelesen wird, liefert nur eine relativ grobe Analyse. Aber eine am Cardiovascular Research and Training Institute in Utah entwickelte Jacke, die 192 Ableitungen verwendet, zusammen mit einem Standard-MRT-Scan, gibt Johnson ein viel vollständigeres Bild. Um die Messungen der Jacke und die MRT-Daten in ein detailliertes Bild der elektrischen Aktivität des Herzens zu übersetzen, berücksichtigt Johnson zunächst, wie Knochen, Blut, Fett und Muskeln ein Signal verzerren, das von einem bestimmten Punkt des Herzens zu einem bestimmten Punkt des Herzens wandert Haut. Er kann dann jederzeit eine elektrische Karte des Herzens ableiten. Wir nehmen Spannungen von außen und bestimmen, was sie auf der Oberfläche des Herzens wären, sagt er. Auf diese Weise können die Modellierer feststellen, ob ihre Millisekunden-für-Millisekunden-Vorhersagen der elektrischen Aktivität des Herzens korrekt sind – und ihre Berechnungen verfeinern, um sie der Realität näher zu bringen.

Johnsons Modelle und die Elektrodenhülle sind auch im experimentellen Einsatz, um Kardiologen bei der Erkennung von Herzkrankheiten zu helfen. Während Elektrokardiogramme von Herzen mit potenziell tödlichen Arterienblockaden für alle außer den erfahrensten Augen völlig normal aussehen, erzeugt das auf einer Jacke basierende System fast MRT-ähnliche Bilder, die Blockaden und andere Defekte so klar erkennen können, dass selbst ein Laie sie erkennen kann . Johnsons Team hat außerdem eine Software entwickelt, die es ermöglicht, die Simulationen in 3D mit einer speziellen Stereobrille zu betrachten. Die verbesserte Sicht könnte es Ärzten beispielsweise ermöglichen, früher als sonst eine medikamentöse Therapie einzuleiten oder eine arterienreinigende Angioplastie durchzuführen, was dazu beitragen könnte, Herzinfarkte zu verhindern oder die Notwendigkeit einer invasiveren koronaren Bypass-Operation zu vermeiden.

Virtuelles Du

Das virtuelle Herz ist in den letzten zwölf Jahren in vielerlei Hinsicht lebendig geworden. Aber es ist noch ein langer Weg. Wir können einen Herzschlag über einen Zeitraum von 10 Minuten modellieren, sagt McCulloch. Aber wir können den natürlichen Krankheitsverlauf noch nicht modellieren – wie eine Herzzelle allmählich von einer normalen über eine verletzte zu einer ausgefallenen wird. Eine Barriere: Obwohl Hunderte von Forschern auf der ganzen Welt die Funktionsweise des Herzens erschöpfend entschlüsseln, sind die meisten Biologen nicht darin geschult, Daten auf rigorose, quantitative Weise zu sammeln und zu präsentieren, die in die mathematischen Formeln einfließen können, die zum Erstellen von Computermodellen verwendet werden. Wenn man mit ihnen darüber spricht, ihre Ergebnisse als Formeln zu beschreiben, werden einige von ihnen sehr abgeschreckt, sagt Paul Herrling, Leiter der Konzernforschung des Pharmaherstellers Novartis.

Dennoch leistet das Kardiom bereits einen Beitrag zur Medizin, und einer seiner größten könnte es sein, Forschern dabei zu helfen, bessere Herzmedikamente zu entdecken. Novartis zum Beispiel verwendet bereits Kardiommodelle zur Entwicklung von Medikamenten, indem es die Veränderungen programmiert, die eine Verbindung in einer Herzzelle beobachtet hat, und dann das Modell projizieren lässt, wie sich diese Veränderungen auf den Herzrhythmus und den Blutfluss auswirken. Wir konnten vorhersagen, welche Ionenkanäle in Herzzellen mit Medikamenten optimiert werden müssen, um Herzrhythmusstörungen zu reduzieren, wie sie beispielsweise bei Patienten mit Herzinfarkt vorkommen, sagt Herrling. Er betont, dass das Kardiom noch viel weitere Entwicklung benötigt, bevor es in der Lage ist, detaillierte, vollständige und genaue Vorhersagen darüber zu treffen, wie das Herz auf eine Vielzahl potenzieller Medikamente reagieren würde. Aber wir haben genügend Elemente zusammengebracht, um einen guten Start zu ermöglichen, sagt er. Das sagt mir, dass es sich lohnt, die Modelle zu verfolgen, auch wenn sie noch nicht perfekt sind.

Die virtuellen Herzen bringen auch chirurgische Therapien voran. Beispielsweise leiden etwa fünf Millionen Amerikaner an kongestiver Herzinsuffizienz, und eine relativ neue Behandlung, die immer beliebter wird, besteht darin, Patienten zwei Herzschrittmacher zu implantieren, um den für die Krankheit typischen anormalen Herzrhythmus entgegenzuwirken. Ärzte können jedoch Schwierigkeiten haben, die Reihenfolge der Elektrostimulation zu bestimmen, die am besten für einen stärkeren Herzschlag sorgt. Also hat McCulloch eines seiner Modelle angepasst, um ein erkranktes Herz mit zwei Herzschrittmachern zu simulieren. So kann er am Computer experimentieren, um die richtige Platzierung und das richtige Timing für die beiden Schläge zu finden. Das Interesse an der Arbeit von Schrittmacherfirmen sei groß, sagt er.

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So spannend diese frühen Anwendungen auch sind, die Modellierer haben weitaus größere Ambitionen. Biologen und Mediziner hoffen, dass die Modellierungsforschung schließlich einem ganzen virtuellen Patienten Leben einhauchen wird, mit einer vollständigen Ergänzung simulierter Organe. Dies würde es beispielsweise ermöglichen, die Wirkung eines experimentellen Herzmedikaments auf die Nieren zu untersuchen oder die langfristigen Auswirkungen einer fettreichen Ernährung innerhalb von Wochen zu ermitteln, anstatt freiwilligen menschlichen Probanden jahrelang zu folgen. In einem kleinen Schritt in Richtung dieses hochgesteckten Ziels hilft Hunter dabei, die Entwicklung einer Open-Standard-Programmiersprache namens CellML zu überwachen, die auf XML, der Programmiersprache für die Entwicklung von Webseiten, basiert. In den nächsten zwei oder drei Jahrzehnten werden CellML und andere solche standardisierte Werkzeuge Modellierern auf der ganzen Welt eine gemeinsame Sprache geben und die Integration der Kardiom-Arbeit mit Computermodellen anderer Organe ermöglichen. Wir alle fragen uns, welche Art von Infrastruktur wir brauchen, um sicherzustellen, dass unsere Arbeit erweiterbar und auf andere Anwendungen auf anderen Ebenen erweiterbar ist, sagt Johnson. Wir wollen nicht, dass das Kardiom einmalig ist.

Die Hektik der Modellierung führt zu einem vielversprechenden Kompromiss: Je besser wir bei der Entwicklung virtueller Herzkrankheiten werden, desto weniger sehen wir von der wirklichen Vielfalt.

Virtuelle Herzen in Betrieb
BEGLEITUNG ANWENDUNG
Artesische Therapeutika (Gaithersburg, MD) Herzmodelle zur Unterstützung der Medikamentenentwicklung
Immersionsmedizin (Gaithersburg, MD) Ganzherzmodelle für die Ausbildung von Chirurgen
Insilikoned (La Jolla, Kalifornien) Ganzherzmodelle für das Design von Medizinprodukten
Predix Pharmaceuticals (Woburn, MA) Herzzell- und Gewebemodelle für die Wirkstoffforschung
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