Die virtuelle Zelle

Als Harley McAdams ein paar Jahre unter 60 war, wurde er Biologe. Er verbrachte zwei Jahrzehnte seines Berufslebens als Systemingenieur bei den Bell Laboratories von AT&T und vier Jahre bei Lockheed Missile and Space in Sunnyvale, Kalifornien, wo er an der Architektur von Datensystemen für Militärsatelliten arbeitete. 1994 nahm er jedoch an Biologieseminaren an der Stanford University teil, wo seine Frau Lucy Shapiro Leiterin der Abteilung für Entwicklungsbiologie war. McAdams hatte seine Offenbarung, als er einem bedeutenden Genetiker zuhörte, der die komplexen biologischen Schaltkreise beschrieb, die Gene in Hefe ein- und ausschalten. Für den Uneingeweihten erinnerte das Schema dieses Systems vage an einen Teller Spaghetti, mit verschiedenen Pfeilen und Stop-and-Go-Schildern. Für McAdams sah es aus wie nichts weiter als ein elektrischer Schaltkreis mit den Arten von Rückkopplungsschleifen und Regulierungs- und Kontrollmechanismen, die das Fleisch und die Kartoffeln seiner systemtechnischen Arbeit ausmachten.

Nach dem Vortrag, sagt McAdams, hätten er und seine Frau einen Deal gemacht. Er würde ihr Boolesche Algebra beibringen, die mathematische Logik von Computerschaltkreisen, und sie würde ihm im Gegenzug Genetik beibringen. Und so verbrachten sie das nächste Jahr oder zumindest die Nächte und Wochenenden damit, sich gegenseitig zu unterrichten, bis McAdams behauptete, er könne die Regeln elektrischer Schaltungen anwenden – zusammen mit den Computermodellierungstechniken, die Ingenieure normalerweise verwenden, um solche Schaltungen zu analysieren und zu entwerfen -zu einem genetischen Kreislauf. Auf diese Weise konnte McAdams ein Verständnis der Funktionsweise des genetischen Systems liefern, das weit über das hinausging, was Biologen erreicht hatten. Irgendwann hat er Lockheed einfach verlassen und angefangen, zu Hause zu arbeiten, sagt Shapiro. Fast hätte ich einen Herzinfarkt bekommen.

Im Jahr 2000 hatten McAdams und Shapiro eine wegweisende Arbeit in der Zeitschrift veröffentlicht Wissenschaft über die Anwendung von Systems Engineering auf die Biologie, und McAdams hatte sein eigenes Biologielabor an der Stanford University School of Medicine und Gelder der US-amerikanischen Defense Advanced Research Projects Agency (DARPA) erworben, um biologische Forschung zu betreiben. Auch Shapiro begann sich und ihre Arbeit in einem ganz anderen Licht zu sehen. Wenn mich jetzt jemand fragt, was ich beruflich mache, sagt sie, ich sei Ingenieur für biologische Systeme.



Shapiro und McAdams können zu den älteren Mitgliedern der Avantgarde einer Revolution in der Biologie gezählt werden, deren unmittelbares Ziel darin besteht, Computersimulationen im Stil von Systems Engineering der Regulationsmechanismen von Genen und schließlich ganzen Zellen zu erstellen , Gewebe und Organe. Diese Simulationen werden es Forschern ermöglichen, kostengünstig und bemerkenswert schnell biologische Experimente in silico durchzuführen. Letztendlich werden Forscher solche Computersimulationen verwenden, um neue Wirkstoffziele zu identifizieren und neue Medikamente zu entwickeln und zu screenen, die zu völlig neuen Behandlungen – wenn nicht sogar zu Heilungen – führen werden. Es ist nur eine völlig neue Art, Biologie zu betreiben, sagt Jim Anderson, der ein neues Programm zur Finanzierung solcher Forschung an den National Institutes of Health leitet.

Der Komplexität begegnen

In den letzten drei Jahren wurden an der Stanford University, dem Caltech, der Harvard University, der University of California, Berkeley und der University of Washington, um nur einige zu nennen, neue Abteilungen und ganze Forschungsinstitute für In-Silico-Biologie gegründet. Alle haben das ausdrückliche Ziel, Biologen mit Physikern, Ingenieuren, Mathematikern und Informatikern zu vereinen, um Computersimulationen zu erstellen, die die herausragenden Probleme der Biologie und Medizin untersuchen.

Diese In-silico-Revolution wird durch mehrere unausweichliche Tatsachen erzwungen: Erstens ist die Sequenzierung einer Vielzahl vollständiger Genome – das menschliche Genom ist das mediagenste – und die damit einhergehende Explosion der Genomtechnologie. Damit steht den Forschern zum ersten Mal in der Geschichte eine genetische Stückliste für lebende Organismen von Bakterien bis hin zum Menschen zur Verfügung. Dies wiederum hat eine Verlagerung des Schwerpunkts vom traditionellen Fokus der Biologie – auf die intensive Analyse der einzelnen Komponenten komplexer biologischer Systeme, wie es die Biologen Eric Lander und Robert Weinberg vom Whitehead Institute kürzlich in Science beschrieben haben – zu einer Fokussierung darauf geführt, wie diese Komponenten in Netzwerken und ganzen Mobilfunksystemen zusammenarbeiten.

Halte es einfach

Der Punkt, den das Chemotaxis-Feld in den frühen 1990er Jahren erreichte – wo endlich genügend experimentelle Daten zur Verfügung standen, um über Computersimulationen nachzudenken – ist jetzt von der gesamten Biologie erreicht, sagt Simon. Derzeit beginnen die meisten Praktiker der In-silico-Biologie mit möglichst einfachen Zellen und möglichst einfachen Systemen und hoffen, von dort aus weiterarbeiten zu können. Die größte Ausnahme von dieser Regel bilden die wenigen Unternehmen, die kürzlich damit begonnen haben, Simulationen komplizierter Krankheitsprozesse auf Organ- und Zellebene an Pharmaunternehmen zu vermarkten (siehe In Silico, Inc.) . Aber der Großteil der Arbeit in akademischen Forschungslabors und Biotechnologiefirmen zielt auf relativ einfache Systeme ab, wie die bakterielle Chemotaxis oder bestimmte zelluläre Signalwege, die seit Jahrzehnten untersucht werden und über die bereits zahlreiche detaillierte Informationen gesammelt wurden.

Von diesen einfachen Systemen hoffen In-silico-Biologen, herauszufinden, was sie dazu verwendet haben, Module oder Kontrollmotive zu nennen, die anderen Zelltypen oder sogar allen Zellen gemeinsam sind. Dann können Forscher damit beginnen, diese Module in immer umfangreicheren Simulationen zusammenzufügen, die beginnen, das Geschehen in ganzen Zellen realistisch zu approximieren.

Sie betrachten eine Zelle als aus einer diskreten Zellmaschinerie zusammengesetzt, sagt Ravi Iyengar, Biologe und Modellierer an der Mount Sinai School of Medicine in New York. Sie verstehen sie nacheinander und setzen sie schließlich zusammen. Wenn wir träumen wollen, können wir sagen, dass wir auf diese Weise irgendwann in der Lage sein sollten, eine Simulation einer ganzen Säugetierzelle zu konstruieren. Wir haben jetzt nicht das Wissen dazu. Aber es ist machbar.

Dies ist das Ziel, so herausfordernd es auch sein mag, vor dem sich ein ehrgeiziges neues Projekt namens Alliance for Cellular Signaling stellt, das von dem mit dem Nobelpreis ausgezeichneten Biologen Alfred Gilman vom Southwestern Medical Center der University of Texas in Dallas geleitet wird (siehe Der Proteomics Payoff , KINDER Oktober 2001) . Die Allianz hofft, eines Tages alle Signalwege in zwei spezifischen Arten von Mauszellen simulieren zu können – den B-Lymphozyten, die Teil des Immunsystems sind, und den Herzmuskelzellen, die als Herzmuskelzellen bekannt sind. Ein solcher Weg könnte zum Beispiel ein Signal von einem Hormon oder einem Toxin außerhalb der Zelle zum Zellkern transportieren und bestimmte Gene an- oder ausschalten. Unser langfristiges Ziel ist es, den Informationsfluss durch die Bahnen der Zelle zu beobachten und zu sehen, wie diese Bahnen diesen Fluss steuern, sagt Gilman. Und das wird letztendlich zu einem Modell dessen, was in der Zelle passiert.

Um dies zu erreichen, haben Gilman und seine Mitarbeiter die Hilfe von 50 teilnehmenden Forschern, alle leitenden Forschern, und weiteren 300 Forschern in Anspruch genommen, von denen jeder ein Experte für spezifische Moleküle ist, die an den Stoffwechselwegen beteiligt sind. Sie haben für die nächsten 10 Jahre über 10 Millionen US-Dollar pro Jahr an Finanzmitteln gesammelt und Platz für den Bau von sieben speziellen Labors erhalten, in denen die Forscher an jeder Phase des Projekts arbeiten werden, von der Vorbereitung und Analyse von Zellen bis zum Bau neuer Maschinen für die Herstellung des Notwendigen Messungen bis hin zur Modellierung selbst.

Gilman räumt ein, dass der Plan sehr ehrgeizig ist – eine verrückte Idee, sagt er –, glaubt aber immer noch, dass sie in nur fünf Jahren eine ziemlich vollständige Stückliste der beiden Zellen haben und verdammt viel über das vollständige Wörterbuch der Interaktionen zwischen ihnen wissen können die Teile und wie die Informationen durch die Zellen fließen. Er scheint ebenso stolz darauf, dass es ihm gelungen ist, sechs Pharmaunternehmen davon zu überzeugen, sich an der Allianz zu beteiligen. Wir stellen alle Daten [auf einer Website] in Echtzeit für jedermann zur Verfügung, sagt er, und erheben keinen Anspruch auf geistiges Eigentum. Das macht es besonders interessant, dass wir Geld von der Pharmaindustrie bekommen. Aber wenn wir Signalsysteme wirklich gründlich verstehen würden und wenn wir das Äquivalent eines Stücks einer virtuellen Zelle in Bezug auf ein quantitatives Modell aller Signalsysteme hätten, wäre das eine unglaubliche Engine für die Wirkstoffforschung und von großem Wert für die Industrie .

Ein hypothetischer Weg, den Pharmaunternehmen in der Silico-Biologie nutzen könnten, sagt Anderson vom NIH, wäre, neue Wirkstoffziele zu finden und die Wirksamkeit von Wirkstoffkandidaten zu maximieren, indem sie eine Sensitivitätsanalyse durchführen, die im Fachjargon bekannt ist. Tatsächlich würden die Forscher Signalwege simulieren, von denen bekannt ist, dass sie beispielsweise zu Krebs führen, wenn sie schief gehen. Dann könnte die Simulation den Forschern genau sagen, wo ein Wirkstoffmolekül eingreifen könnte, um die fehlgeleiteten Wege maximal zu beeinflussen.

Ein anderes Projekt, das in Biotech-Firmen bereits läuft, ist laut Anderson, Computersimulationen der biologischen Systeme zu erstellen, mit denen beispielsweise Bakterien so erfolgreiche Antibiotika wie Erythromycin herstellen. Antibiotika werden normalerweise von Bodenbakterien synthetisiert, und diese verwenden extrem ausgeklügelte Biosynthesewege, die für uns sehr schwer zu knacken waren, sagt Anderson. Jedes Pharmaunternehmen möchte die Ausbeute seiner teuersten Antibiotika verbessern, indem es die Bakterien gezielt so manipulieren kann, dass sie x, y und z tun und es besser machen. Was Sie also tun möchten, ist in silico die biologischen Systeme zu simulieren, die die Synthese der Antibiotika in den Bakterien regulieren und kontrollieren. Dann können Sie lernen, wie Sie die Bakterien genetisch verändern, um die Produktion zu verstärken oder die Eigenschaften des jeweiligen Antibiotikums, das Sie bereits herstellen, zu ändern.

Noch ehrgeiziger und vielleicht noch ein Jahrzehnt oder länger in der Entwicklung ist das Digital Human Project, eine unkonventionelle nationale Initiative, die gerade in Finanzierungsagenturen in Washington, DC, Gestalt annimmt. Die Idee sei aus der Defense Advanced Research Projects Agency hervorgegangen, sagt Shankar Sastry, ehemaliger Leiter des Informationstechnologiebüros der Agentur und heute Vorsitzender des Fachbereichs Elektrotechnik und Informatik an der University of California, Berkeley. Das letztendliche Ziel sei ein voll funktionsfähiges Modell eines gesamten menschlichen Körpers von der Interzellular- über die Gewebeebene über die Organebene bis hin zur Funktion des gesamten Körpers.

Ein solches Modell würde mindestens so viel Aufwand und Zusammenarbeit erfordern wie das Humangenomprojekt und könnte eine Milliarde oder mehr Dollar pro Jahr kosten. Es würde irgendwann für die Lehre verwendet – jede Universität in diesem Land wird in der Lage sein, Anatomie und Physiologie zum Leben zu erwecken, sagt Sastry – und für die pharmazeutische Forschung. Wenn Sie Simulationen haben, denen Sie vertrauen können, sagt Sastry, können Sie Ihr Medikament in der Simulation ausprobieren, um alle seine komplexen Wechselwirkungen zu verstehen. DARPA bereitet sich jetzt darauf vor, 80 bis 100 Millionen US-Dollar für Programme auszugeben, die die notwendigen Technologien bereitstellen, um einen solchen digitalen Menschen in eine virtuelle Realität zu verwandeln.

Während die In-Silico-Revolution in der biologischen Gemeinschaft explodiert, sind diejenigen, die den Virus bereits infiziert haben, zuversichtlich, dass früher oder später jeder dies tun wird – zumindest sagt der Biologe Tom Pollard vom Salk Institute for Biological Studies in La Jolla, Kalifornien. wenn sie verstehen wollen, wie eine Biologie funktioniert.

Weniger sicher ist jedoch, wie schnell sich die Revolution auszahlen wird. Die Handvoll kommerzieller Unternehmen, die Simulationen von Geweben, Zellen oder ganzen Krankheitsprozessen verkaufen, glauben, dass ihre Modelle bereits pharmazeutischen Forschern zugute kommen können, indem sie ihnen nicht zuletzt eine strukturiertere Möglichkeit bieten, über die Krankheiten nachzudenken, die sie angreifen. Aber wenn Sie mit genügend Biologen, die zu Modellierern geworden sind, oder Ingenieuren, die zu Biologen geworden sind, sprechen, erhalten Sie Schätzungen, die von einem Jahrzehnt für eine vernünftige Simulation einer einfachen Zelle bis zu einem Jahrhundert für eine ebenso genaue Simulation eines Menschen von der genetischen Ebene an reichen hoch.

Gelegentlich nehmen die Diskussionen über die Zukunft der In-silico-Biologie einen Catch-22-ähnlichen Ton an: Die Computersimulationen werden unverzichtbare Werkzeuge für jeden sein, der das Innenleben von Zellen, Geweben und Organen wirklich verstehen möchte, aber diese Computersimulationen gehen verkrüppelt sein, bis die Forscher sie mit einem besseren Verständnis der Zellen, Gewebe und Organe, die sie untersuchen, informieren können. Bis dahin werden Fortschritte erzielt, da sowohl Forscher als auch Simulationen neue Daten und Hypothesen zwischen ihnen hin- und herbewegen und sich langsam der Realität annähern. Dies ist kein kurzer Weg zum Ruhm, sagt Drew Endy, ein Bauingenieur, der Biologe am Berkeley, CA’s Molecular Sciences Institute, ist. Dies ist eine jahrzehntelange Anstrengung.

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