Der Impfstoff, der fast nicht war

Im Herbst 1998 schien das Rotavirus, eine der Hauptursachen für schwere Durchfallerkrankungen bei Kindern, bereit zu sein, Masern und Röteln den Weg zu ebnen, Viruserkrankungen, die durch die Verabreichung von Kinderimpfstoffen weitgehend besiegt wurden. Wyeth hatte gerade seinen RotaShield-Impfstoff von der U.S. Food and Drug Administration (FDA) zugelassen und war bereit, den Rückgang des Virus zu beschleunigen.

Rotavirus ist eine weltweite Krankheit: Fast jedes Kind ist ihm im Alter von fünf Jahren ausgesetzt. Jedes Jahr werden in den Vereinigten Staaten 50.000 Menschen (hauptsächlich Kinder) mit Rotavirus-induziertem Durchfall und Dehydration ins Krankenhaus eingeliefert, und zwischen 20 und 40 sterben. In armen Ländern ist das Bild viel düsterer. Von zwei Millionen Todesfällen, die jedes Jahr weltweit auf Durchfall zurückzuführen sind, werden über eine halbe Million durch Rotaviren verursacht. Ein erfolgreicher Rotavirus-Impfstoff würde enorme Auswirkungen auf die Weltgesundheit haben.

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Diese Geschichte war Teil unserer Ausgabe vom Juni 2005



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Hinter Wyeth standen SmithKline Beecham (jetzt GlaxoSmithKline oder GSK) und Merck. Beide Unternehmen hatten eigene Impfstoffprogramme und waren bestrebt, mit Wyeth um die Rechte an einem riesigen weltweiten Markt zu kämpfen. Aber eine scheinbar geringfügige Entwicklung in Wyeths klinischen Studien deutete auf schwierige Zeiten hin. Fünf Fälle von Invagination traten bei den 10.000 Empfängern des Impfstoffs während klinischer Studien in den Vereinigten Staaten und Finnland auf. Invagination ist eine behandelbare, aber potenziell tödliche Darmerkrankung, bei der ein Darmabschnitt wie ein zusammenklappbares Teleskop in den nächsten gleitet. Die Fälle hinderten die FDA nicht daran, den Impfstoff zuzulassen, aber die potenzielle Nebenwirkung wurde in der Packungsbeilage des Impfstoffs vermerkt.

In den nächsten neun Monaten schien sich Wyeths Investition gut auszuzahlen. Mit einer Dosis von 38 US-Dollar pro Dosis und einem Drei-Dosen-Schema wurde RotaShield 1999 in den US-Plan für routinemäßige Impfungen bei Kindern aufgenommen, und etwa eine Million Säuglinge erhielten den Impfstoff. Bis Mai 1999 wurden jedoch 10 Fälle von Invagination an das Vaccine Adverse Event Reporting System gemeldet, das gemeinsam von der FDA und den US-amerikanischen Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten (CDC) gesponsert wird. CDC-Beamte untersuchten die Angelegenheit und eine Analyse ergab Wyeths schlimmste Befürchtung: seltene Fälle von Invagination, schätzungsweise eines von 2.500 geimpften Kindern. (Etwa ein Jahr später war die beste Schätzung einer von 10.000.) Eine ziemlich seltene Nebenwirkung – aber in einem Land, in dem jedes Jahr nur 20 bis 40 Menschen an den Komplikationen einer Rotavirus-Infektion sterben, hielt die CDC dies für ein inakzeptables Risiko. Im Juli 1999 stellte Wyeth die Verteilung des Impfstoffs ein. Im Oktober zog ein Beratungsausschuss der CDC seine Empfehlung zurück, RotaShield in Impfprogramme aufzunehmen.

Der Befund löste bei GSK eine Krise aus, die seit langem an einem Rotavirus-Impfstoff interessiert ist und traditionell Produkte an Entwicklungsländer verkauft. Das Unternehmen hatte in den 1980er Jahren versucht, einen Rotavirus-Impfstoff auf der Grundlage eines Rinder-Rotavirus-Stammes zu entwickeln, aber enttäuschende Ergebnisse veranlassten das Management, seinen Schwerpunkt in Forschung und Entwicklung auf eine Investition in ein Hepatitis-E-Programm zu verlagern. Aber Wyeths offensichtlicher Erfolg mit RotaShield führte zu erneutem Interesse, und 1997 schloss GSK eine Vereinbarung mit Avant Immunotherapeutics, die sich die Rechte zur Vermarktung eines Impfstoffs sicherte, der ursprünglich von Richard Ward am Cincinnati Children's Hospital Medical Center entwickelt wurde, basierend auf einer Probe von a abgeschwächtes humanes Virus, das von einem Cincinnati-Kind isoliert wurde.

Wie Wyeth hatte GSK beabsichtigt, seinen Impfstoff (der schließlich Rotarix heißen sollte) auf dem US-Markt einzuführen. Aber das Invaginationsproblem stellte eine große Hürde dar. Seltene Nebenwirkungen sind extrem schwer zu erkennen; Um sicherzustellen, dass Fälle von Invagination entweder nicht auftraten oder rein zufällig waren, müsste GSK sehr große klinische Studien durchführen. Vor RotaShield wurde bei der Impfstoffentwicklung nicht routinemäßig auf solche seltenen Nebenwirkungen geachtet. Dennoch hatte GSK bereits Millionen in den Rotavirus-Impfstoff investiert, und seine Manager wollten nicht so schnell aufgeben, insbesondere angesichts des weltweiten Marktes für einen Impfstoff.

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Als die CDC im Oktober 1999 ihre Empfehlung für RotaShield zurückzog, wusste GSK, dass sie mit plötzlich überhöhten Kosten für ihre eigenen bevorstehenden klinischen Studien rechnete. Das Unternehmen hatte bereits Gespräche mit der FDA über einen Zulassungsantrag aufgenommen und schloss die kleinen klinischen Phase-I-Studien ab, die die Sicherheit des Impfstoffs nachweisen sollten. Diese Studien waren viel zu klein, um seltene Nebenwirkungen wie Invagination zu zeigen. Wenn es jemals eine Zeit gab, seine Verluste zu reduzieren, dann war dies der richtige Zeitpunkt – vor dem Start kostspieliger, groß angelegter klinischer Studien. Wir hätten leicht aufhören können, sagt Beatrice De Vos, Direktorin für weltweite medizinische Angelegenheiten bei GSK Biologicals, der belgischen Tochtergesellschaft von GSK, die Rotarix betreut.

Wir hatten ziemliches Glück
Aber GSK fand zwei Gründe, nicht aufzuhören. Erstens stellte das Unternehmen fest, dass Tests ein Risiko für eine Invagination wahrscheinlich nicht aufdecken würden, da sich sein Impfstoffkandidat stark von dem von Wyeth unterschied. Vor allem basierte der Impfstoff von GSK auf einem menschlichen Stamm, während Wyeths Impfstoff ein Rhesusaffen-Rotavirus war, das gentechnisch so verändert wurde, dass es Oberflächenproteine ​​trägt, die das menschliche Virus darstellen. GSK spekulierte, dass die nicht-menschliche Natur des Impfvirus die Ursache des Invaginationsproblems sein könnte. Wir begannen, die Literatur zu recherchieren, um herauszufinden, ob es einen möglichen Zusammenhang zwischen einer natürlichen Infektion [mit dem menschlichen Rotavirus] und einer Invagination gab, sagt De Vos. Es gab absolut keine Beweise [für einen solchen Link]. Diese Nachricht half dabei, das obere Management davon zu überzeugen, die Entwicklung fortzusetzen.

Der andere Vorteil des Impfstoffs von GSK bestand darin, dass er viel einfacher war als der Impfstoff von Wyeth, da er nur auf einen Rotavirus-Stamm abzielte. Stämme werden durch die chemische Natur der Schlüsselproteine ​​definiert, die die äußere Hülle eines Virus bilden. Wenn ein Virus eines bestimmten Stamms in den menschlichen Körper eindringt, erkennt das Immunsystem es und startet eine Antikörperantwort. Vier Stämme machen bis zu 96 Prozent der Rotavirus-Infektionen weltweit aus. Wyeths Impfstoff enthielt alle vier dieser Stämme, was ihm eine breitere Abdeckung des Rotavirus als Ganzes gab als der Impfstoff von GSK, der aber auch Sicherheitsnachteile mit sich brachte. Jeder inkorporierte Stamm erfordert während der Impfstoffherstellung eine zusätzliche Virusdosis, so dass die Injektion eines Impfstoffs mit vier Stämmen ein Kind der vierfachen Virusmenge aussetzt. Es erschwert auch das Aufspüren potenzieller Sicherheitsprobleme, da die Impfstoffvorbereitung komplizierter ist.

Bei der ersten Zulassung des Impfstoffs durch GSK wurde keiner dieser Aspekte intensiv bedacht, da der Impfstoff von Wyeth bereits zugelassen war und auf dem besten Weg zum Erfolg zu sein schien. Wir hatten ziemliches Glück, sagt De Vos. Die Entscheidung von GSK, mit seinem Impfstoff nur auf einen Serotyp abzuzielen, kam jedoch nicht ohne Grund. Der einzelne Rotavirus-Stamm, auf den das Unternehmen abzielte, verursachte 75 Prozent der Infektionen weltweit. Und obwohl Rotarix nur auf eine Gruppe von Oberflächenproteinen abzielte, zeigten klinische Studien, dass der Impfstoff auch Schutz gegen andere wichtige Stämme bietet. Dies sei ein bekanntes Phänomen bei Viren, sagt De Vos.

Während GSK seine Vorbereitungen vorantreibt, hat es die Ereignisse außerhalb seiner Mauern genau im Auge behalten. Im Februar 2000 berief die Weltgesundheitsorganisation (WHO) ein Treffen ein, um die Fortschritte bei Rotavirus-Impfstoffen, einschließlich RotaShield, für Entwicklungsländer zu diskutieren. Zur Überraschung vieler lehnten einige Gesundheitsminister bei dem Treffen nach Berücksichtigung der Beweise aus den klinischen Studien von Wyeth und den Studien nach der Markteinführung die Verwendung von RotaShield in ihren Ländern ab. De Vos glaubt, dass das Problem darauf zurückzuführen sein könnte, dass ein Impfstoff bei Kindern in Industrieländern oft stärkere Immunreaktionen auslöst als in Entwicklungsländern, möglicherweise aufgrund von Unterschieden in der Ernährung. Wyeth führte die meisten seiner klinischen Studien in den USA und in Finnland durch. Aus diesem Grund lagen den Gesundheitsministern der Entwicklungsländer keine verlässlichen Informationen vor, um den Einsatz von RotaShield in ihren eigenen Ländern zu genehmigen.

Das WHO-Treffen war ein weiterer Schlag für RotaShield, aber es war eine Chance für GSK. WHO-Beamte trafen sich kurz darauf mit GSK, um das Unternehmen zu bitten, Rotarix parallel für Industrie- und Entwicklungsländer zu entwickeln. Sie wollten nicht, dass das, was mit Wyeths Impfstoff passiert ist – wo es keine Daten für die Entwicklungsländer gab – noch einmal passiert, sagt Deborah Myers, Direktorin für externe und Regierungsangelegenheiten und öffentliche Partnerschaften bei GSK Biologicals. Eine solche Expansion stellt einen viel größeren Markt dar als die Vereinigten Staaten und Europa, erfordert jedoch auch erweiterte klinische Studien und höhere Kosten und damit ein größeres finanzielles Risiko. Der Wunsch der WHO nach einer zweigleisigen Einführung des Impfstoffs stand auch im Widerspruch zu dem, was De Vos als klassische Impfstoffentwicklung bezeichnet, bei der Unternehmen einen neuartigen Impfstoff in entwickelten Ländern zu hohen Preisen einführen und den Impfstoff dann zu geringeren Kosten an unterentwickelte Länder verkaufen.

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Die gleichzeitige Einführung eines Impfstoffs in Industrie- und Entwicklungsmärkten erforderte eine Anpassung von GSK, aber eine externe Entwicklung trug dazu bei, die Wirtschaftlichkeit der Bereitstellung von Impfstoffen in armen Ländern zu verbessern. Nichtregierungsorganisationen (NGOs) wurden zu einer immer mächtigeren Wirtschaftskraft in den Entwicklungsländern. Zum einen begann die Bill and Melinda Gates Foundation, bedeutende Beiträge zu leisten, insbesondere zur Global Alliance for Vaccines and Immunizations (GAVI), einer im Jahr 2000 gegründeten privat-öffentlichen Partnerschaft zur Förderung der weit verbreiteten Verwendung von Impfstoffen. Dieser Geldzufluss stellte einen Schub für die bestehenden NGOs und andere Käufer von Impfstoffen in Entwicklungsländern dar, wie etwa staatliche Impfprogramme und den Privatsektor verschiedener Länder. (Bis Dezember 2004 hatte GAVI über 532 Millionen US-Dollar für Impfstoffe, Lieferungen und Unterstützung ausgezahlt.) Im Jahr 2003 gab GAVI bekannt, dass Rotavirus eine seiner beiden Impfstoffprioritäten sei, und startete sein Rotavirus-Impfstoffprogramm mit 30 Millionen US-Dollar.

Ermutigt durch die neue Kaufkraft der NGOs schloss GSK klinische Studien der Phasen II und III ab, um die Wirksamkeit des Impfstoffs in Finnland und mehreren Entwicklungsländern, darunter Brasilien, Mexiko und Venezuela, zu beweisen. Diese Studien wurden vollständig von GSK finanziert. Die Ergebnisse wurden im Oktober 2004 bekannt gegeben. Rotarix war in Finnland zu 85 Prozent und in den lateinamerikanischen Ländern zu 86 Prozent wirksam bei der Vorbeugung von schwerem Durchfall, der durch Rotavirus verursacht wurde. GSK führt mit Unterstützung der WHO, der CDC und anderer Behörden zusätzliche Studien in Südafrika und Bangladesch durch, um die Wirksamkeit von Rotarix in diesen verarmten Ländern zu ermitteln.

Die positiven Ergebnisse in Lateinamerika bescherten Rotarix eine scheinbar glänzende Zukunft in den Entwicklungsländern, aber eine weitere Kursanpassung stand bevor. In einer öffentlichen Sitzung im September 2001 erörterte der Nationale Beratungsausschuss für Impfstoffe die Stichprobengröße, die erforderlich wäre, um das Risiko einer Invagination auszuschließen. Nach dem Treffen und einigen internen Diskussionen beschloss das Management von GSK, das gesamte klassische Paradigma der Impfstoffentwicklung auf den Kopf zu stellen, seinen Plan, parallele Einführungen in den Vereinigten Staaten und in Entwicklungsländern durchzuführen, fallen zu lassen und sich ausschließlich auf letztere zu konzentrieren. Das Unternehmen wollte nicht näher darauf eingehen, was auf dem FDA-Meeting gesagt wurde, aber GSK plant nach wie vor eine US-Einführung, nachdem es in Entwicklungsländern und Europa vorangetrieben wurde, und hofft, dass es bis Anfang 2006 eine Rotarix-Lizenz genehmigen wird. GSK hofft auch, dass klinische Studien in Entwicklungsländern werden letztendlich dazu beitragen, die FDA von der Sicherheit des Impfstoffs zu überzeugen.

Anfahrt zum Markt
Im Juli 2004 wurde Rotarix in Mexiko zugelassen, wo eines von 50 Kindern wegen einer Rotavirus-Infektion ins Krankenhaus eingeliefert wird, und GSK führte den Impfstoff im Januar 2005 auf den privaten Märkten des Landes ein. Es begann mit der Lieferung der Impfstoffe an Kinderärzte. Verkaufszahlen will das Unternehmen zwar nicht bekannt geben, aber sie entsprechen den Erwartungen, sagt Pierrick Rollet, Director Lifecycle Management. Das Unternehmen erwartet auch, dass die mexikanische Regierung bald beschließt, den Impfstoff in ihr allgemeines Impfstoffprotokoll aufzunehmen. Nach Mexiko plant GSK, den Impfstoff in diesem und im nächsten Jahr auch in anderen Ländern Lateinamerikas sowie Asiens einzuführen. Inzwischen ist es bereits in der Dominikanischen Republik und Kuwait zugelassen, und GSK ist laut Myers dabei, in 25 weiteren Ländern Lizenzen dafür zu erlangen.

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Um Rotarix den größtmöglichen Markt zu erschließen, führt das Unternehmen einen komplexen Tanz mit internationalen Agenturen und nationalen Gesundheitsbehörden. Das Hauptziel von GSK ist es, GAVI dazu zu bringen, Rotarix für die Finanzierung zu genehmigen. Dafür muss GSK aber erst den Segen der WHO bekommen, denn das ist eine Voraussetzung dafür, dass UNICEF den Impfstoff kaufen kann, und UNICEF ist die Beschaffungsorganisation für GAVI. Sobald GAVI den Impfstoff genehmigt hat, können einzelne Länder einen Antrag auf Finanzierung des Impfstoffkaufs stellen. Auch dann muss der Impfstoff von jedem Land zur Verwendung zugelassen werden. Wenn der Prozess kompliziert klingt, liegt das daran, dass er es ist. Dies ist der erste Impfstoff [vorher nicht für die Verwendung in Industrieländern zugelassen], den GAVI für eine Förderung in Betracht zieht. Sie versuchen zu entscheiden, was der Prozess ist. Wir warten auf Anweisungen zum weiteren Vorgehen, sagt Myers.

Während GSK auf diese Zusagen wartet, plant GSK, den Impfstoff auf den privaten Märkten einzuführen. Unabhängig vom Ergebnis der Verhandlungen mit GAVI und anderen ist GSK Rotarix zutiefst verbunden. Wir können es uns nicht leisten, jetzt zurückzutreten. Ich denke, der Großteil der Investitionen ist getätigt, sagt De Vos. Tatsächlich hat GSK vor kurzem eine 450 Millionen Euro teure (etwa 550 Millionen US-Dollar) Produktionsstätte in Belgien fertiggestellt, die hauptsächlich Rotarix produziert.

GSK ist mit seiner Suche nicht allein. Merck hat seinen Rotavirus-Impfstoff weiter entwickelt, als RotaShield im Juli 1999 vom US-Markt genommen wurde. Basierend auf einem Rinder-Rotavirus, das wie RotaShield so entwickelt wurde, dass es Oberflächenproteine ​​von vorherrschenden humanen Rotavirus-Stämmen enthält, hat sich der Impfstoff von Merck in Studien in den USA gut bewährt Staaten und Finnland. Merck hofft, es in diesem oder im nächsten Jahr in den USA und in Europa einführen zu können.

Der endgültige Erfolg von Rotarix bleibt abzuwarten, aber Myers sieht darin ein Modell für die Zukunft von GSK und die Zukunft der Impfstoffindustrie. Die Einführung hat GSK auch Lektionen darüber gegeben, wie ein Impfstoff in Entwicklungsländern am besten auf den Markt gebracht werden kann. Zunächst glaubt Myers, dass die öffentliche Aufklärung zur Vorbereitung der Einführung des Impfstoffs unzureichend war. Die meisten Mütter wissen, dass ihre Kinder Durchfall haben, aber sie wissen nichts über das Rotavirus und die Auswirkungen, die das Virus auf die Gesundheit ihres Kindes haben kann, sagt sie. Im Nachhinein hätte GSK auch den Präqualifikationsprozess bei der WHO früher begonnen – bevor Lizenzen in einzelnen Ländern beantragt werden –, um einen Stillstand nach der Erteilung der Lizenzen zu verhindern.

Ein aufstrebendes Modell für die Pharmaindustrie
GSK hat mehr als 25 Produkte in seiner Pipeline, von denen ein Drittel für Krankheiten bestimmt ist, die in Entwicklungsländern ein ernstes Problem darstellen, sagt Myers. Einer davon ist ein Malaria-Impfstoff, der im Oktober 2004 in Mosambik Phase-II-Proof-of-Concept-Studien abgeschlossen hat. Das Unternehmen führt Studien durch, um zu sehen, wie gut er zusammen mit anderen Impfstoffen an Kinder unter einem Jahr, die am anfälligsten sind, verabreicht wird. GSK hofft, Ende 2006 oder Anfang 2007 in die kritischen Phase-III-Studien einzutreten, die bei Erfolg den Impfstoff frühestens 2009 in die Entwicklungsländer bringen würden. Wie die Strategie zur Einführung des Malaria-Impfstoffs aussehen wird, kann das Unternehmen jedoch nicht sagen, da es den Impfstoff mit Partnern entwickelt.

Dennoch erwartet Myers, dass sich die Rotarix-Erfahrung bei GSK wiederholt: Wir haben deutlich gemacht, dass diese Strategie kein Einzelfall ist. Das könnten gute Nachrichten für arme Länder sein. Das traditionelle Modell, ein Medikament oder einen Impfstoff zu entwickeln und die Kosten in den Industrieländern zu decken, bevor es weiter entfernt eingeführt wird, bringt den Großteil der Weltbevölkerung in Gefahr. Myers erwartet, dass andere Unternehmen dem Beispiel von GSK bei der schnellen Einführung von Impfstoffen und Medikamenten in vernachlässigten Gebieten folgen. Es ist etwas, das benötigt wird, und wir müssen die Probleme und Hürden herausfinden, die überwunden werden müssen, um Impfstoffe so schnell wie möglich an die Menschen zu bringen, die sie brauchen, sagt sie.

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