Schmerzen stoppen

Am 29. April 1997 veröffentlichte die Supermarkt-Blattzeitung die Nationaler Prüfer brachte diese Schlagzeile auf das Cover: Miracle Pain Cure: Deadly Snail Venom. Die entstellte Geschichte darin enthielt einen Kern Wahrheit. Tatsächlich injizierten Ärzte Patienten, die unter den schlimmsten vorstellbaren Schmerzen litten, ein Medikament, das aus dem Gift einer Meeresschnecke gewonnen wurde.

Einer der Forscher, der für dieses unwahrscheinliche Medikament verantwortlich ist, der Neurowissenschaftler George Miljanich, sitzt unter einer gerahmten Kopie der Boulevardzeitung, die sich die Wandfläche über seinem Schreibtisch in South San Francisco, Kalifornien, mit mehr gesetzten Titelseiten aus den Zeitschriften teilt Molekulare und zelluläre Neurowissenschaften und das Zeitschrift für Neurozytologie , unter anderen. Miljanich arbeitet für Elan Pharmaceuticals mit Sitz in Dublin, Irland, und sein aus Schnecken gewonnenes Medikament heißt Ziconotide.

Sonderbericht: Software wird extrem

Diese Geschichte war Teil unserer Ausgabe vom November 2003



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In den letzten 50 Millionen Jahren stechen Raubschnecken im Pazifischen Ozean vorbeiziehende Fische und töten sie mit ihrem Gift. In winzigen Mengen blockiert eine Komponente des Gifts jedoch tatsächlich die Schmerzen bei verzweifelt kranken und verletzten Menschen – zumindest unter den fast 2.000, die es bisher versucht haben. Ziconotid ist etwa tausendmal stärker als Morphin, sagt Miljanich. Mehr als ein Drittel dieser Patienten erlebt eine deutliche Verbesserung ihrer Lebensqualität.

Ziconotid ist noch nicht von der US-amerikanischen Food and Drug Administration zugelassen, und da es schwere Nebenwirkungen haben kann, bleibt seine Zukunft ungewiss. Aber sein endgültiges Schicksal auf dem Markt ist in gewisser Weise nebensächlich. Aufgrund seiner Wirksamkeit bei der Schmerzstillung hat Ziconotid eine neue Generation von Medikamenten hervorgebracht, die absichtlich die elektrischen Impulse blockieren, die Schmerzsignale erzeugen, ohne andere Systeme im menschlichen Körper zu beeinträchtigen.

Diese Bemühungen stellen einen völlig neuen Weg zur Behandlung von Schmerzen dar, einer mit einem solchen kommerziellen Versprechen, dass mindestens ein Dutzend Unternehmen – von kleinen Biotech-Unternehmen bis hin zu pharmazeutischen Großunternehmen wie GlaxoSmithKline und Merck – Milliarden von Dollar investieren, um die Natur zu verbessern, indem sie synthetische Moleküle wirksamer und sicherer als Ziconotid. Studien am Menschen mit einigen der Medikamente könnten noch in diesem Jahr beginnen. Die Idee hier wäre ein Medikament, das nur die Schmerzen lindert, sagt der Neurowissenschaftler Allan Basbaum von der University of California in San Francisco. Und das ist am Horizont.

Die Not ist dringend. Nach Angaben der American Pain Foundation leiden mehr als 50 Millionen Amerikaner unter anhaltenden Schmerzen. Morphin, das vor 200 Jahren erstmals chemisch aus der Mohnpflanze isoliert wurde, ist nach wie vor das Mittel der Wahl bei starken Schmerzen. Trotz der vielen Nebenwirkungen, einschließlich Schläfrigkeit, Atemstörungen, Verstopfung und Suchtpotenzial, hat es niemand übertroffen, sagt der Pharmakologe John Traynor von der University of Michigan.

Viele neue Schmerzmittel sind in der Tat alles andere als andere und haben ähnliche Probleme wie Morphin. OxyContin zum Beispiel ist eigentlich ein Morphin-Derivat, das seit 1917 verwendet wird. Die Schwierigkeit bei all diesen älteren Medikamenten besteht darin, dass sie auf das gesamte Nervensystem wirken, nicht nur auf schmerzempfindliche Nerven – daher ihre Nebenwirkungen.

Es gibt einige selektivere neue Medikamente, darunter die Cox-2-Hemmer, die zur Behandlung von Arthritisschmerzen verwendet werden (Merck Vioxx oder Pfizers Celebrex zum Beispiel), aber für wirklich starke Schmerzen könnten es genauso gut Zuckerpillen sein. Menschen mit postoperativen Schmerzen, starken Krebsschmerzen, traumatischen Verletzungen und schweren chronischen Rückenschmerzen müssen oft noch auf Morphin und seine narkotischen Verwandten zurückgreifen, um Linderung zu verschaffen. Und manchmal reicht selbst Morphium nicht aus.

Vor sieben Jahren wurde Vicki Wiltshire auf der Fahrt zu einem Physiotherapietermin aufgehalten; der Zusammenstoß verschlimmerte eine Rückenverletzung, die sie zuvor erlitten hatte, und schickte sie in eine Spirale aus Schmerz und Verzweiflung. Vier Operationen später hat die ehemalige Maklerin Schrauben und Stäbe in ihrer Wirbelsäule, drei verschmolzene Bandscheiben und eine Menge Narbengewebe. Sie kann sich nicht beugen oder drehen, ohne entsetzliche Schmerzen zu haben.

Selbstmord ist Wiltshire manchmal in den Sinn gekommen. Wir haben keine Waffen im Haus, sagt sie. Du kannst nicht tagein, tagaus mit dieser Art von Schmerz leben. Solche chronischen Schmerzen sind kein dumpfes Pochen. Ihr Körper schreit ständig, sagt Elaine Casanova, eine ehemalige Sekretärin, die sie bei einem Kleinflugzeugabsturz zerstört hat. Denken Sie daran, 10 Jahre lang Zahnschmerzen zu haben.

Sowohl Wiltshire als auch Casanova haben über lange Zeiträume Morphin und andere Betäubungsmittel eingenommen. Betäubungsmittel dämpfen den Schmerz aber nicht, und Casanova wurde süchtig und fügte ihrem Leben eine weitere Schicht des Elends hinzu. Beide Frauen nehmen jetzt Ziconotid, was ihnen eine Art Atempause in ihrer erstickenden Schmerzwelt verschafft hat.

Gerade diese Anekdoten, die durch wachsende Erkenntnisse über die Neurowissenschaften hinter dem Schmerz gestützt werden, bieten endlich realistische Hoffnung auf neue Medikamente, die Schmerzen bekämpfen, ohne schwächende Nebenwirkungen zu verursachen.

Jenseits von Morphin

Fotos von der anderen Seite des Mondes

Die neuen Schmerzmittel zielen auf Ionenkanäle ab, porenartige Moleküle auf der Oberfläche von Zellen, die sich wie winzige, geschlossene Tunnel öffnen und schließen. Ionenkanäle sind in allen Zellen vorhanden, vielleicht weil sich die frühesten lebenden Organismen im Salzwasser mit seinen hohen Konzentrationen an Natrium- und Chloridionen entwickelt haben. Tatsächlich regulieren Ionenkanäle, die die Aufnahme von Natrium und Kalzium durch die Zellen steuern, alles von der Hormonsekretion bis zum Herzschlag.

In Nervenzellen erzeugen Ionen, wenn sie durch die geöffneten Kanäle einströmen, eine elektrische Spitze. In schmerzempfindlichen Nervenfasern verursacht diese Spitze Schmerzen. Akuter Schmerz hat Vorteile: Er warnt den Körper vor Verletzungen und kann zusätzlichen Schaden verhindern. Aber die meisten chronischen Schmerzen dienen keinem Zweck. Wenn man also das Tor schließt, so die Theorie, verschwinden chronische Schmerzen. Jetzt, mit der Identifizierung von Dutzenden von Ionenkanälen, neuem Wissen über ihre Biologie und einem schnell wachsenden Arsenal chemischer Verbindungen, um sie zu blockieren, scheint die Theorie kurz davor zu stehen, zu neuen Medikamenten zu führen.

Der Schlüssel dazu sind mehrere kürzlich entdeckte Ionenkanäle, die anscheinend ausschließlich auf den spezialisierten Nervenfasern zu finden sind, die Schmerzen wahrnehmen. Wenn Sie Medikamente entwickeln können, um sie gezielt zu bekämpfen, sagt Basbaum. Er muss seinen Gedanken nicht beenden. Analgesie ohne Nebenwirkungen: die ultimative Antwort auf Schmerzen.

Arzneimittelhersteller haben die Idee aufgegriffen, und eines ihrer vielversprechendsten Ziele ist der Capsaicin-Rezeptor. Capsaicin, die Chemikalie, die Chilischoten scharf macht, kann starke Schmerzen verursachen, wie jeder weiß, der nach dem Umgang mit scharfen Paprikaschoten versehentlich ein Auge berührt hat. (Paradoxerweise kann Capsaicin, das über mehrere Stunden aufgetragen wird, tatsächlich Schmerzen lindern – aus Gründen, die heiß diskutiert werden – und Capsaicin-Cremes werden rezeptfrei verkauft, um Krankheiten wie Arthritis zu behandeln.)

1997 isolierte der Neurobiologe David Julius an der University of California in San Francisco den Capsaicin-Rezeptor. Es stellte sich heraus, dass es sich um einen Ionenkanal handelt, der sich nicht nur öffnet, wenn Capsaicin daran bindet, sondern auch als Reaktion auf Hitze und Säure. Wenn sich der Kanal öffnet, fließen Kalziumionen ein, wodurch der Nerv feuert und einen Schmerzimpuls in Richtung Rückenmark und Gehirn sendet. Da der Capsaicin-Rezeptor nur auf Schmerzfasern (und möglicherweise im Gehirn) zu finden ist und da er die bemerkenswerte Fähigkeit besitzt, verschiedene Arten von schmerzhaften Reizen zu erkennen, könnte seine Blockierung wunderbar zur Schmerzlinderung wirken.

Der Capsaicin-Rezeptor hat das Interesse von Novartis, Pfizer, GlaxoSmithKline, Merck geweckt. Soweit ich das beurteilen kann, sagt Julius alle großen Pharmaunternehmen. Der wahrscheinlich größte Markt ist Osteoarthritis, sagt Jim Krause, Senior Vice President of Biology bei Neurogen, einem Biotech-Unternehmen in Branford, CT, das an Capsaicinrezeptorblockern arbeitet. Krebsschmerzen sind eine weitere Möglichkeit, da Knochenmetastasen zu sauren Zuständen führen, die den Rezeptor oder ähnliche Ionenkanäle auslösen könnten.

Und neuropathische Schmerzen – d. h. Schmerzen, die durch Nervenverletzungen verursacht werden – sind ein weiteres verlockendes Ziel. Diabetes, Krebs, AIDS, Nierenerkrankungen, chronische Infektionen und sogar einige verschreibungspflichtige Medikamente verursachen neuropathische Schmerzen, die oft nicht behandelt werden können. Obwohl es den Anschein hat, dass derzeit kein Unternehmen ein Medikament auf der Grundlage eines Capsaicin-Rezeptorblockers am Menschen testet, könnte Neurogen am nächsten sein und hofft, seinen Wirkstoff innerhalb eines Jahres am Menschen testen zu können.

Kanäle wechseln

Die Blockade des Capsaicin-Rezeptors verhindert, dass Schmerzneuronen überhaupt feuern, aber Ionenkanäle, die zur Übertragung von Schmerzsignalen beitragen, könnten sich auch als gute Angriffsziele für Medikamente erweisen. Sobald ein Schmerzrezeptor wie der Capsaicinrezeptor aktiviert ist, führt der anfängliche elektrische Impuls dazu, dass sich Natriumionenkanäle nacheinander über die Länge des Nervs öffnen und den elektrischen Impuls bis zum Ende des Nervs weiterleiten. Aber diese sequentielle Öffnung findet im gesamten Nervensystem statt, nicht nur in Nerven, die Schmerzen signalisieren. Lokalanästhetika blockieren tatsächlich Natriumionenkanäle, tun dies jedoch wahllos und eliminieren so alle Nervenaktivitäten. Oral verabreicht oder in den Blutkreislauf injiziert, würden Lokalanästhetika zu Lähmungen und zum Tod führen.

Ein Dutzend Natriumionenkanäle wurden identifiziert. Aber ein zweites Meerestier wies Forscher auf einen Natriumionenkanal hin, der nur auf schmerzempfindlichen Nerven gefunden wurde. Wie die Meeresschnecke verwendet der tödliche Kugelfisch oder Kugelfisch ein Toxin, um seine Beute zu töten; Dieses Toxin wirkt, indem es Natriumkanäle blockiert – mit Ausnahme des Kanals, der nur für Schmerzfasern bestimmt ist. 1996 isolierten John Wood vom University College London und John Hunter von Roche Bioscience gleichzeitig diesen Kanal, indem sie sich auf seine einzigartige Resistenz gegen das Kugelfisch-Toxin verließen.

Wenn Sie nur auf diesen Natriumkanal zielen, nehmen die Forscher an, nehmen Sie nur den Schmerz heraus und lassen andere Nerven frei, um abzufeuern und die Impulse glücklich bis zum Gehirn zu übertragen. Es sieht so aus, als würden Sie ohne Nebenwirkungen eine gute Analgesie erhalten, sagt Phil Birch, Chief Scientific Officer von Ionix Pharmaceuticals in Cambridge, England. Ionix, Mitbegründer von Wood, hat mehrere Medikamentenkandidaten gefunden, die den Natriumkanal blockieren, und hofft, bis 2005 einen beim Menschen ausprobieren zu können. Da das Ziel nur in schmerzempfindlichen Nerven exprimiert wird, können [wir] einen selektiven Blocker entwickeln, sagt Birch. Wir denken, dass es ein fantastisches Profil haben wird.

Auch Merck, GlaxoSmithKline und Elan zielen auf diesen Ionenkanal ab. Es ist perfekt lokalisiert, wo Sie die Schmerzsignale blockieren möchten, sagt Miljanich von Elan. Verbindungen, die es hemmen, könnten akute und entzündliche Schmerzen behandeln, wie sie durch Arthritis verursacht werden. Aber noch verlockender ist der neuropathische Schmerz. Durch eine Krankheit geschädigte Nerven scheinen mehr dieser Kanäle zu haben, was das unkontrollierte Nervenfeuern von neuropathischen Schmerzen verschlimmert, die von jeder äußeren Verletzung getrennt sind. Selbst das beste verfügbare Medikament hilft nur etwa 30 Prozent der Patienten mit neuropathischen Schmerzen. Selektive Natriumkanalblocker könnten die ersten wirksamen Medikamente sein, die gezielt zur Behandlung ihrer Erkrankung entwickelt wurden.

Niemand ist sich noch sicher, ob sie funktionieren werden. Theoretisch ist es eine wunderbare Idee, sagt Wendye Robbins, eine Schmerzspezialistin der Stanford University. In der Praxis [ist es] komplizierter. Andere Natriumkanäle sehen praktisch identisch aus, daher ist es schwierig, nur einen anzusprechen. Zum Beispiel reguliert ein ähnlicher Natriumionenkanal elektrische Impulse im Herzen, und das Abschalten von Natriumkanälen im Gehirn würde Benommenheit verursachen. Ionix sagt, dass seine Moleküle diese Kanäle nicht blockieren, aber der ultimative Test wird am Menschen sein.

Den Boten töten

Andere grundlegende Fragen zur Wirksamkeit der Blockierung spezifischer Ionenkanäle bleiben unbeantwortet. Zum einen ist sich niemand sicher, ob das Blockieren einer Art von Ionenkanal ausreicht; andere Arten von Kanälen - es gibt Dutzende - könnten sich öffnen und sowieso eine Spitze verursachen. Die eigentliche Frage ist, wird es ein Medikament tun? sagt Basbaum. Er glaubt, dass Ionenkanalblocker bei bestimmten Schmerzarten gut wirken können, aber kein einzelnes Medikament hilft bei allem. Gibt es eine magische Kugel? er fragt. Die Antwort lautet: Es kann durchaus sein, dass [Drogen-]Cocktails der richtige Weg sind.

Dennoch bietet Ziconotid die verlockende Möglichkeit, dass ein einzelnes Medikament ausreichen könnte. Nervenimpulse durchqueren den Körper durch ein riesiges System von Neuronen, die Ende an Ende angeordnet sind und sich nicht ganz berühren. Die Lücken zwischen Neuronen werden Synapsen genannt, und bestimmte Kalziumionenkanäle sind für die Übertragung von Impulsen über die Lücken unerlässlich. Während Capsaicin- und Natriumkanalblocker verhindern, dass schmerzempfindliche Neuronen feuern, verhindert Ziconotid, dass der Impuls die Synapse durchquert, indem es diese Kalziumkanäle blockiert. Es spielt also keine Rolle, wenn die anderen Kanäle weit offen stecken, wodurch der erste Nerv in einem Pfad heftig und endlos feuert. Wenn der Impuls die Synapse nicht passieren kann, ist kein Schmerz zu spüren. Das erste Neuron feuert so schnell es kann, aber es sagt dem nächsten Neuron nicht, dass etwas vor sich geht, erklärt Bruce Morimoto, Direktor der Medikamentenentwicklung bei NeuroMed, einem Biotech-Unternehmen in Vancouver, British Columbia.

Ziconotid ist zu giftig und zu schwer zu verabreichen, um jemals in großem Umfang verwendet zu werden; seine Nebenwirkungen sind Verwirrung, Gedächtnisverlust, Schwindel und Zittern. Es benebelt das Gehirn auf die gleiche Weise, wie es Schmerzen stoppt, indem es die Kommunikation von Neuronen verhindert. NeuroMed und Ionix entwickeln jedoch Versionen von Ziconotid der nächsten Generation. Diese Medikamente können als Pillen eingenommen werden und – so hoffen ihre Entwickler – die schlimmsten Nebenwirkungen von Ziconotid vermeiden. Der Schlüssel ist, nur auf Nerven zu zielen, die Schmerzimpulse senden. Unter Schmerzbedingungen feuern diese Neuronen im Vergleich zu normalen Neuronen sehr schnell, erklärt Morimoto. Wenn unsere Verbindungen den Kanal mit dieser sehr schnellen, hochfrequenten Stimulation blockieren, [dann] treffen wir eher nur die Kanäle, die an der Schmerzübertragung beteiligt sind, und nicht andere im Körper.

Wissenschaftler von NeuroMed identifizierten solche Verbindungen, indem sie winzige elektrische Schläge auf Nervenzellen ausübten. Sie verwendeten winzige Glaselektroden, die an einzelne Neuronen geklemmt waren, um den Strom zu messen, der durch das Öffnen einzelner Ionenkanäle beim Feuern der Neuronen erzeugt wurde. Die Wirkstoffe des Unternehmens wurden nacheinander auf ihre Wirkung auf diese einzelnen Kanäle getestet. Nur diejenigen Verbindungen, die die Kanäle schlossen, während der Nerv heftig feuerte, wurden zu Medikamentenkandidaten.

NeuroMed hofft, dass sein führender Medikamentenkandidat noch in diesem Jahr in Studien am Menschen aufgenommen wird. Ionix rechnet damit, Ende 2004 mit den Tests seines Medikamentenkandidaten zu beginnen. Erst dann werden wir wissen, ob die spektakuläre, aber sprunghafte Analgesie von Ziconotide verbessert werden kann.

Eine Glocke in deinem Gehirn

Es gibt noch eine weitere warnende Fußnote zur Geschichte der neuen Schmerzmittel. Alle Ansätze und die Milliarden von Dollar, die die Pharmaindustrie in sie investiert hat, beruhen auf einer ungeprüften Annahme: Das Blockieren von Nervenimpulsen in der Körperperipherie, bevor die Signale das Rückenmark erreichen, ist der beste Weg, um Schmerzen zu blockieren. Dies scheint selbstverständlich, kann aber in Wirklichkeit falsch sein.

Was ist gruselige Fernwirkung?

Im 17. Jahrhundert postulierte Descartes, dass eine Verletzung Schmerzen erzeugt, indem sie eine Nachricht über die Nerven an das Gehirn sendet, als würde man am Ende eines Seils ziehen, um eine Glocke zu läuten. Du schlägst aufs Schienbein, das Seil läutet die Glocke in deinem Gehirn und du verspürst Schmerzen. Daraus folgt, dass das Durchtrennen des Seils – das die peripheren Nerven blockiert – verhindern sollte, dass der Schmerz jemals das Gehirn erreicht.

Aber es ist nicht so einfach. Es ist jetzt klar, dass das Schmerzempfinden nicht konsistent mit der Stimulation der schmerzempfindlichen Nerven übereinstimmt. Dieselbe Verletzung kann bei manchen Menschen starke Schmerzen verursachen und bei anderen nichts, abhängig von den unmittelbaren Umständen der Person, ihren früheren Erfahrungen und ihrem Gemütszustand. Soldaten zum Beispiel bemerken möglicherweise nicht, dass sie erschossen wurden, bis eine Schlacht vorbei ist. Andererseits leiden viele Amputierte unter Phantomschmerzen, bei denen beispielsweise eine fehlende Hand und Finger bis ins Detail spürbar sind.

Es gibt kein schmerzhaftes Gefühl; Es gebe nur Empfindungen, die als Schmerz interpretiert würden, sagt Tito Serafini, Neurowissenschaftler beim Biotech-Unternehmen Renovis in South San Francisco. Die Rolle des Gehirns ist zentral. Die Peripherie zu betrachten, nur weil wir es können, geht in die falsche Richtung, argumentiert John Loeser, Neurochirurg an der University of Washington. Die Verarbeitung von Informationen im Gehirn ist wahrscheinlich weitaus wichtiger als das, was in der Peripherie passiert.

Tatsächlich wissen Neurowissenschaftler mittlerweile, dass Schmerzbotschaften nicht ungebremst vom Körper zum Gehirn fließen. Stattdessen verändern Tore im Rückenmark das Niveau und die Intensität von Nervenimpulsen. Und vom Gehirn absteigende Impulse können diese Schmerztore öffnen und schließen.

Der Schmerz sitzt im Gehirn, räumt Basbaum ein. Leider, sagt er, haben wir keine Ahnung, wie man ein Medikament findet, das den Schmerz über das Gehirn bekämpft, das immer noch das mysteriöseste Organ ist. Wir wissen, dass das Gehirn ein wesentlicher Bestandteil der Schmerzerfahrung ist, sagt er, aber wir wissen einfach nichts über Schaltkreise oder die Chemie.

Bis Neurowissenschaftler anfangen herauszufinden, wie das Gehirn Schmerzen kontrolliert, könnte sich das Blockieren von Ionenkanälen als der beste Weg erweisen, um hochwirksame Schmerzmittel mit wenigen Nebenwirkungen zu finden. Diese Medikamente sind vielleicht nicht das letzte Wort in der Analgesie, aber wenn Tests am Menschen die Theorien der Arzneimittelhersteller bestätigen, werden sie Morphin und seine Cousins ​​endgültig überflüssig machen. Das sind gute Nachrichten für Vicki Wiltshire, Elaine Casanova und die Millionen wie sie, die unter verheerenden Schmerzen leiden.

Ziel: Ionenkanäle
Begleitung Ziel Status
Elan Pharma (Dublin, Irland) Kalziumkanäle auswählen In menschlichen Versuchen
GlaxoSmithKline (Brentford, England) Capsaicin-Rezeptoren Präklinische Entwicklung
Natriumkanäle auswählen In menschlichen Versuchen
Ionix Pharmaceuticals (Cambridge, England) Kalziumkanäle auswählen Studien am Menschen für 2004 geplant
Natriumkanäle auswählen Studien am Menschen für 2005 geplant
Merck (Whitehouse-Station, NJ) Capsaicin-Rezeptoren und ausgewählte Natriumkanäle Grundlagenforschung
Neurogen (Branford, CT) Capsaicin-Rezeptoren Studien am Menschen für 2004 geplant
NeuroMed (Vancouver, British Columbia) Kalziumkanäle auswählen Studien am Menschen für 2003 geplant
Novartis (Basel, Schweiz) Capsaicin-Rezeptoren Präklinische Entwicklung
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