Das Autismus-Puzzle lösen

Sein Name war David. Er war 10 Jahre alt und, um es ganz klar zu sagen, unwiderstehlich seltsam – besonders in der heruntergeknöpften, gepflegten Normalität der Vorstädte von Long Island in den frühen 1960er Jahren. Zu der Zeit war Michael Wigler ein Schüler der neunten Klasse in Garden City, und er hing gerne im Haus seiner Freundin ab. Dort begegnete er David, ihrem jüngeren Bruder. Ein halbes Jahrhundert später geht ihm der Junge immer noch nicht aus dem Kopf.

Er war wie von einem anderen Planeten – es war, als würde er einem Außerirdischen begegnen, sagt Wigler, der als Genetiker im Cold Spring Harbor Laboratory etwas weiter östlich auf Long Island landete. Er war so anders als alle anderen, die ich je zuvor getroffen hatte. Zuerst warf er viel mit den Armen herum. Und dann bewegte er viel den Kopf und sah dich nie an, wenn er mit dir sprach. Und er hatte ein unheimliches Wissen über Baseballstatistiken. Und ich dachte nur: „Junge, dieser Typ ist es Ja wirklich unterschiedlich. Ich meine, er ist nicht nur ein bisschen anders. Er ist ganz anders.’



Kohlenmonoxid als Brennstoff

Die Trolljäger

Diese Geschichte war Teil unserer Ausgabe vom Januar 2015

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In den 1950er und 1960er Jahren waren Kinder wie David so ziemlich Anomalien ohne Namen. Lange nachdem er ein bekannter Krebsforscher geworden war, erwähnte Wigler ihn gegenüber Kollegen, Studenten, Postdocs, Schriftstellern, fast jedem. Wie sich einer dieser Postdocs später erinnerte, gab es damals Autismus; Sie nannten es einfach nicht Autismus, also wusste Mike nicht, dass dieses Kind diese spezielle Störung hatte. Nichtsdestotrotz war Wigler fasziniert von dem biologischen Mysterium, das solch ein abweichendes Verhalten erklären könnte. Ich denke, es ist wahrscheinlich das, was mein Interesse an Genetik geweckt hat, sagt er.

Wigler, jetzt 67, widmete seine Karriere tatsächlich der Genetik und etablierte sich als einer der originellsten und produktivsten Denker in der Krebsforschung. Daher war es eine kleine Überraschung, als er vor etwa 10 Jahren in die Autismusforschung einstieg. Noch überraschender war, was er und ein paar andere Einzelgänger-Genetiker zu finden begannen.

Nicole Appell
Vintage-Werkzeuge
2013

Eines der Dinge, die Wigler bei Krebs gesehen hatte, war, dass die Krankheit normalerweise aufgrund spontaner Mutationen entsteht. Anstatt über Generationen in der Bevölkerung zu lauern und von Vorfahren auf Nachkommen überzugehen, wie bei klassischen Mendelschen Krankheiten wie der Huntington-Krankheit, tauchten diese nicht vererbten Mutationen in einer Generation auf. Es waren frische neue Veränderungen in der DNA – De-novo-Mutationen im Jargon der Genetiker. Als Krebsforscher entwickelte Wigler neue Techniken, um sie zu identifizieren, und das führte zu einer weiteren Überraschung. Einige dieser neuen Mutationen waren oft erstaunlich komplex – nicht nur kleine Tippfehler in der DNA, sondern riesige Teile doppelten oder fehlenden Textes, die oft zu instabilen, fehleranfälligen Regionen in Chromosomen führten.

All dies – die Erinnerung an David, seine Erfolge beim Verständnis der Krebsgenetik und die daraus resultierende Erkenntnis, dass ein Fokus auf Vererbung einige der wichtigsten krankheitsverursachenden Gene übersehen könnte – diente als Hintergrund, als Wigler im Frühjahr 2003 eine Anruf von James Simons, einem wohlhabenden Hedgefonds-Manager und Mitbegründer (mit seiner Frau) der Simons Foundation, bei dessen Tochter eine Autismus-Spektrum-Störung diagnostiziert worden war. Die Stiftung hatte einen Förderantrag für ein Forschungsprojekt erhalten, und Simons fragte Wigler, ob er bereit wäre, es zu bewerten.

Die Forscher hatten vorgeschlagen, mit herkömmlichen Methoden nach Autismus-Genen zu suchen, um nach vererbten Mutationen zu suchen, die über Familien weitergegeben wurden. Wigler nahm kein Blatt vor den Mund. Ich dachte, sie schauen in die falsche Richtung, sagt er jetzt. Und ich wollte diese ganze vergebliche Mühe nicht sehen.

Wigler, immer noch fasziniert von dem Jungen, den er vor rund 40 Jahren kennengelernt hatte, warf seinen eigenen Hut in den Ring. Autismus? er erinnert sich, es Simons gesagt zu haben. Autismus? ich an Autismus arbeiten möchte.

Beginnend mit einem Papier in Wissenschaft im Jahr 2007 und gipfelte in einem Bericht, der in veröffentlicht wurde Natur Letzten Oktober haben Wiglers Gruppe und ihre Mitarbeiter eine völlig andere Geschichte über die genetischen Ursprünge von Autismus-Spektrum-Störungen geschrieben – eine Geschichte, die so unerwartet und unpassend ist, wie Wigler es ausdrückt, dass viele andere Genforscher sich zunächst weigerten, ihr zu glauben. Wigler und seine Kollegen haben gezeigt, dass viele Fälle von Autismus auf seltene De-novo-Mutationen zurückzuführen sind – neue Falten im DNA-Gewebe, die nicht auf traditionelle Weise vererbt werden, sondern in letzter Minute während des Prozesses entstehen, in dem das Sperma eines Elternteils vererbt wird oder Eizellen bilden.

Wichtig ist, dass diese seltenen Mutationen große Auswirkungen auf die neurologische Entwicklung und Funktion haben. Wiglers Methoden haben es den Forschern ermöglicht, zahlreiche Gene zu lokalisieren, die bei Menschen mit Autismus beschädigt sind, und damit zu beginnen, Subtypen gemäß den beteiligten Genen zu klassifizieren. Und sie haben begonnen, den nächsten Schritt zu tun: Unter Verwendung der spezifischen Gene als Hinweise arbeiten sie daran, kritische Pfade zu identifizieren, die Aufschluss über die Funktionsweise der Erkrankung geben und mögliche Therapien vorschlagen können.

JessicaPark
Die Kapelle der Duke University
1993

Veröffentlichungsfehler

dr b Impfstoff-Standby

Es sollte nicht überraschen, dass die Genetik des Autismus ein äußerst schwieriges Rätsel darstellt. Schließlich decken Autismus-Störungen ein Spektrum ab, das von atypischem, aber hochfunktionellem Verhalten bis hin zu schwerer geistiger Behinderung reicht – ein Durcheinander von Erregung und Rückzug, atemberaubender geistiger Leistungsfähigkeit und schwerer geistiger Behinderung, kinetischen Bewegungsexplosionen und sich wiederholenden Handlungen und anderen Symptomen unterschiedlich stark bei verschiedenen Menschen. Und doch basiert ein Großteil der aktuellen Forschung auf dem Glauben, dass die kleinste Abweichung auf der Ebene der Gene, am falschen Ort zur falschen Zeit in der Entwicklung, die Art von abweichendem Verhalten hervorrufen kann, die das Kennzeichen von Autismus sind: soziale Unbeholfenheit und sich wiederholendes Denken und Aktionen.

Seit die Störung 1943 erstmals von Leo Kanner von Johns Hopkins beschrieben wurde, sind die Menschen über ihre komplexe und paradoxe Natur verärgert. Forscher haben eine Reihe von Hypothesen aufgestellt, die einer wissenschaftlichen Prüfung nicht standgehalten haben, und sie auf alles zurückgeführt, von emotional entfernten Müttern bis hin zu Inhaltsstoffen in Impfstoffen für Kinder. Die Genetik war schon immer ein naheliegender Weg, um sie zu erforschen, da bekannt war, dass Autismus häufig in Familien vorkommt. Daher haben Forscher Jahre damit verbracht, Daten über betroffene Familien zu sammeln und nach verdächtigen Mutationen zu suchen, die von den Eltern an das Kind weitergegeben wurden.

Genetiker brüteten über Genomen auf der Suche nach kleinen gemeinsamen Fehlern in der DNA, die häufig genug beobachtet wurden, um die Störung zu erklären. Aber insgesamt waren diese Versuche durchweg wenig informativ; Um Wiglers Charakterisierung zu verwenden, waren sie wertlos. Obwohl die Suche einige häufige genetische Varianten ergab, die bei Menschen mit Autismus gefunden wurden, hat jede dieser Varianten nur einen unbedeutenden Effekt. Der Versuch, mit dieser Strategie die genetischen Ursachen von Autismus zu finden, sei ein totaler Fehlschlag gewesen, sagt Gerald Fischbach, wissenschaftlicher Leiter der Simons Foundation.

Genau darauf machte Wigler James Simons aufmerksam, als die Stiftung seinen Rat einholte. Wigler wollte den umgekehrten Weg gehen: nach neuen Mutationen suchen, die von Eltern und Kindern nicht geteilt wurden. Obwohl äußerst selten, waren diese Mutationen oft sehr störend und verursachten verheerende Auswirkungen in einer einzigen Generation; Ihre Identifizierung wäre ein viel effektiverer Weg, um zu erkennen, welche Gene bei Autismus besonders wichtig sind. Daher forderte Wigler die Simons Foundation auf, Familien zu finden, in denen nur ein Kind Autismus hatte, die Eltern und Geschwister jedoch nicht. Dank ihrer Krebsforschung hatten er und seine Kollegen bereits die Technologie entwickelt, um neu auftretende Mutationen zu erkennen, und es sah auch nach einer leistungsfähigeren Methode aus, um wichtige Autismus-bezogene Gene zu identifizieren.

David Bart
Vögel (Vögel)
2008

Wiglers Einstieg in den Autismus erfolgte an einem wichtigen Punkt in der Biologie von Entwicklungsstörungen. Es war eine Sache, neue Mutationen mit Krebs in Verbindung zu bringen, einer Krankheit, die oft aus genetischen Schäden an der DNA einer Person im Laufe des Lebens resultiert. Es war etwas ganz anderes, darauf hinzuweisen, dass De-novo-Mutationen eine wichtige Rolle bei Krankheiten spielten, die sich früh im Leben entwickeln. Aber Wissenschaftler unter der Leitung von Wigler und einigen anderen, darunter Evan Eichler von der University of Washington, hatten begonnen, festzustellen, dass das Genom selbst nicht das war, was frühere Forscher sich vorgestellt hatten. Während das Human Genome Project genomische DNA als einen einzigen Buchstabenfaden (die Sequenz) dargestellt hatte und Forscher dann Variationen katalogisiert hatten, die hauptsächlich aus Tausenden kleiner Unterschiede von einem oder zwei Buchstaben bestanden, fanden Genetiker der neuen Schule Kuriositäten: riesige Duplikationen, klaffende Löcher und ausgedehnte Abschnitte sich wiederholender Segmente, die zusammenfassend als Kopienzahlvarianten bekannt sind. Nehmen wir an, Sie kaufen ein Buch, sagt Wigler. Wir sind es gewohnt, Bücher zu bekommen, bei denen der Umschlag richtig ist, die Seiten in Ordnung sind und sie eine fortlaufende Geschichte erzählen. Aber stellen Sie sich einen Verleger vor, der seine Seiten dupliziert, einige Seiten weggelassen und die Reihenfolge der Seiten geändert hat. Das passiert im menschlichen Genom. Das ist die Kopienzahlvariation.

Es stellt sich heraus, dass diese Form der Mutation im humangenetischen Text mit überraschender Häufigkeit auftaucht. Wiglers Gruppe sah das Phänomen zuerst in Krebszellen, aber er vermutete, dass ähnliche Veröffentlichungsfehler auch bei Krankheiten wie Autismus eine Rolle spielen könnten. Sicher genug, als die Forscher die Genome von Menschen mit Autismus untersuchten, fanden sie oft seltsame, großflächige Duplikationen oder Löschungen der DNA – Mutationen, die weder bei der Mutter noch beim Vater vorhanden waren. Die Tatsache, dass sie nicht vererbt wurden, deutet stark darauf hin, dass es sich um kürzliche Verfälschungen des genetischen Textes handelt, die mit ziemlicher Sicherheit in den Samen- oder Eizellen der Eltern entstanden sind.

Als mehr Familien an der Forschung teilnahmen und sich die Technologien zur Identifizierung von Mutationen verbesserten, zeichnete diese Arbeit ein neues Bild der Genetik von Autismus (tatsächlich der Genetik neurokognitiver Störungen im Allgemeinen) und bestätigte, dass es sich um De-novo-Mutationen und Variationen der Kopienzahl handelt sind für viele Fälle der Störung verantwortlich. Und diese Mutationen scheinen besonders häufig in Genen vorzukommen, die die neurologische Entwicklung und Kognition beeinflussen.

JessicaPark
Das Chrysler Building mit Perihel und Venustransit #2
2004

Im Oktober identifizierte Wiglers Gruppe – mit Mitarbeitern wie Eichler von der University of Washington und Matthew State von der University of California, San Francisco – bis zu 300 Gene, die möglicherweise mit Autismus zusammenhängen. Siebenundzwanzig von ihnen weisen ein signifikant erhöhtes Risiko auf, wenn sie durch diese seltenen neuen Mutationen gestört werden. Jede spezifische De-novo-Mutation ist selten genug, um in weniger als 1 Prozent der Autismus-Bevölkerung gefunden zu werden, aber zusammen können sie 50 Prozent aller Fälle von Autismus ausmachen, sagt Fischbach von der Simons Foundation.

Einige dieser Gene sind in den ersten Wochen der pränatalen Gehirnentwicklung aktiv; andere kommen nach der Geburt in Gang. Einige beeinträchtigen die Funktion von Synapsen, den Verbindungen zwischen Nervenzellen; andere beeinflussen die Art und Weise, wie DNA in Zellen verpackt (und aktiviert) wird. Ein Gen, CHD8 , das zuvor von Eichlers Gruppe mit Kindern mit einer schweren Form von Autismus in Verbindung gebracht wurde, wurde auch mit Schizophrenie und geistiger Behinderung in Verbindung gebracht. Subtypen von Autismus scheinen mit Mutationen in bestimmten Genen verbunden zu sein, was möglicherweise so lange bestehende Rätsel erklärt, warum einige Fälle von Autismus schwere Symptome hervorrufen, während andere bescheidenere Verhaltens-Tics verursachen.

Die Ergebnisse geben auch Aufschluss darüber, warum Autismus so verbreitet ist. Lassen Sie mich einen kritischen Punkt und eine der größten Erkenntnisse hervorheben, die aus der Genetik des Autismus stammen, sagt Jonathan Sebat, Professor an der University of California, San Diego, der zuvor in Wiglers Labor gearbeitet und dabei geholfen hat, diese neue genetische Landschaft aufzudecken . Wir haben nicht ganz erkannt, wie plastisch das Genom ist, in dem Sinne, wie viele neue Mutationen es gibt. Das Genom mutiert, entwickelt sich ständig weiter, und es gibt einen stetigen Zustrom neuer Mutationen in der Bevölkerung. Jedes geborene Kind hat ungefähr 60 neue Veränderungen in seiner DNA-Sequenz, und [eines] von 50 geborenen Kindern hat mindestens eine große Neuanordnung. Dies ist ein wirklich bedeutender Beitrag zu Entwicklungsstörungen.

Eine weitere überraschende Entdeckung ist, dass bestimmte Regionen des menschlichen Genoms besonders anfällig für Störungen zu sein scheinen. Einige dieser genetischen Hotspots scheinen nicht nur mit vielen Formen von Autismus verbunden zu sein, einige von ihnen haben auch eine tiefe und bedeutende Evolutionsgeschichte. Wenn Sie sie in der Zeit zurückverfolgen, wie es Evan Eichlers Labor begonnen hat, können Sie beginnen, die Entstehung genau der Merkmale zu erahnen, die Menschen von allen anderen Tieren unterscheiden. Es ist eine verrückte Idee, sagt Eichler, aber es ist, als wäre Autismus der Preis, den wir dafür zahlen, dass wir eine weiterentwickelte menschliche Spezies haben.

Könnten Menschen auf Jupiter leben?

Variationen der Kopienzahl an einem bestimmten Hotspot auf dem kurzen Arm von Chromosom 16 wurden beispielsweise mit Autismus in Verbindung gebracht. Durch den Vergleich der DNA von Schimpansen, Orang-Utans, einem Neandertaler und einem Denisovan (einem anderen archaischen Menschen) mit den Genomen von mehr als 2.500 zeitgenössischen Menschen, darunter viele mit Autismus, konnte Xander Nuttle, ein Mitglied von Eichlers Gruppe, dies beobachten Bereich auf dem Chromosom durchlaufen im Laufe der Evolutionsgeschichte dramatische Veränderungen. bekannt als BOLA2 das scheint die Instabilität zu fördern. Nichtmenschliche Primaten haben höchstens zwei Kopien des Gens; Neandertaler haben zwei; heutige Menschen haben irgendwo zwischen drei und 14, und die mehrfachen Kopien des Gens erscheinen in praktisch jeder Probe, die die Forscher untersucht haben. Dies deutet darauf hin, dass die zusätzlichen Kopien der BOLA2 Gen, das Menschen für neurologische Entwicklungsstörungen wie Autismus prädisponiert, muss der menschlichen Spezies auch einen gewissen genetischen Nutzen verleihen. Andernfalls hätte der evolutionäre Druck die Duplikationen aus dem Genom herausgeschrubbt. Mit anderen Worten, dieselben Duplikationen, die zu Autismus führen können, können auch das schaffen, was Eichler genetische Kindergärten nennt, in denen neue Genvarianten entstehen, die die Kognition oder andere menschliche Eigenschaften verbessern.

Auf einem Treffen der American Society of Human Genetics im letzten Herbst berichtete Nuttle, dass diese mutationsanfällige Region, die mehr als zwei Dutzend Gene enthält, die mit der neurokognitiven Funktion in Verbindung stehen, neben einem faszinierenden Gen liegt

Die evolutionäre Wendung dieser ganzen Geschichte, sagt Eichler, ist, dass unser Genom wirklich zum Scheitern verurteilt ist, in dem Sinne, dass wir dazu neigen, zu löschen und zu duplizieren. Die Kehrseite davon ist, dass dieser selektive Nachteil durch das Auftauchen neuer Gene ausgeglichen wird, die uns einen kognitiven Vorteil verschafft haben.

Jeroen Pomp
Tiere und Pflanzen
2010

Hoffnung diagnostizieren

Trotz der jüngsten Fortschritte in der Autismus-Genetik gab es auf der Behandlungsebene keine großen Unterschiede. Thomas Insel, Direktor des National Institute of Mental Health, relativierte die neuen Erkenntnisse in einem Interview mit einem Reporter der Simons Foundation auf dem Treffen der Society for Neuroscience im vergangenen November. Dies war eine unglaubliche Zeit der Entdeckung, sagte Insel, aber Familien suchen nach Interventionen, nicht nach Papieren.

Da Genforscher immer mehr Gene identifizieren, die an Autismus beteiligt sind, beginnen sie, Autismus-Fälle nach ihrer Assoziation mit bestimmten Mutationen zu klassifizieren. Eichlers Team hat beispielsweise kürzlich eine Gruppe von Patienten mit einer Mutation im CHD8 Gen. Und siehe da, sagt Eichler, die Betroffenen hätten viele Symptome gemeinsam: 73 Prozent hätten zum Beispiel schwere Magen-Darm-Probleme ( CHD8 , entdeckten die Forscher später, ist auch im Darm aktiv). Solche Befunde wiederum könnten eines Tages auf genspezifische Eingriffe hindeuten. Die langfristige Hoffnung ist, dass, wenn seltenere Mutationen im Zusammenhang mit Autismus aufgedeckt werden, die betroffenen Gene dazu neigen, auf eine Weise zu konvergieren, die auf molekulare Wege hindeutet, die für die neurologische Entwicklung und Funktion entscheidend sind. Forscher weisen schnell darauf hin, dass De-novo-Mutationen nur ein Teil der Autismus-Geschichte sind. Wissenschaftler suchen weiterhin nach vererbten Mutationen und häufigen Variationen, die ebenfalls eine wichtige Rolle spielen könnten. Aber durch die Verwendung von De-novo-Mutationen, um einige der beteiligten Gene ins Rampenlicht zu rücken, haben Wigler und andere dem Gebiet neue Hoffnung gegeben. Obwohl Wigler einräumt, dass es noch ein langer Weg ist, bis genetische Erkenntnisse in nützliche Medikamente umgesetzt werden können, sieht er in der Natur dieser Mutationen therapeutische Möglichkeiten. Da die Kinder mit Autismus ein schlechtes und ein gutes Gen haben, denke ich, dass es Möglichkeiten geben sollte, dieses gute Gen dazu zu bringen, aktiver zu werden, und wahrscheinlich die Dinge umzukehren, sagt er.

Die genetischen Befunde deuten auch darauf hin, dass in fernerer Zukunft noch dramatischere (und ethisch provokative) Therapieformen möglich sein könnten. Für viele der Gene, von denen wir heute glauben, dass sie für Autismus wichtig sind, sind die Gene im Wesentlichen nach acht bis 16 Wochen der Entwicklung [aktiv], sagt Eichler. Sie müssen also nicht nur früh eine Diagnose stellen, sondern einige Leute argumentieren, dass Sie früh eingreifen müssen, um einen großen Unterschied zu machen. Und da viele der fraglichen Gene auch mit Intelligenz zusammenhängen, sagt Wigler, wird es verlockend sein, neue Technologien wie pränatale Genomanalyse und präzise neue Gen-Editing-Tools als Teil breiterer Interventionen in der kognitiven Entwicklung zu nutzen. Es ist ein bisschen gefährlich, es anzuzapfen, fügt er hinzu, weil wir zu Designer-Babys und dem kommen Gattaca Welt. Die Welt des Autismus konfrontiert uns mit einigen Science-Fiction-Sachen.

So dringend Wigler das Rätsel des Autismus verstehen möchte, hält er sich doch an gewisse Grenzen seiner Neugier. Auf die Frage, ob er jemals versucht gewesen sei, sich wieder mit David zu verbinden, dem autistischen Jungen, der sein ursprüngliches Interesse an der Krankheit geweckt hatte, schreckte er praktisch zurück. Nein, sagte er schnell. Das wäre aufdringlich. Aber er kann immer noch nicht aufhören, mit etwas wie Ehrfurcht über den Bruder seiner alten Freundin zu sprechen. Es war nicht so, als würde er versuchen, anders zu sein, weißt du? Das sei er nicht, sagte er. Wenn überhaupt, tat er wahrscheinlich das Gegenteil. Aber er war einfach ganz anders. Und es war eine erstaunliche Sache.

Stephen S. Hall, ein in New York lebender Wissenschaftsautor, lehrt Wissenschaftskommunikation und Journalismus an der New York University. Seine letzte Geschichte für MIT Technology Review war die neue Toolbox der Neurowissenschaften.

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