RNAi-Medikament für Cholesterin

Die Hälfte der Menschen, die cholesterinsenkende Medikamente einnehmen, kann LDL, das schlechte Cholesterin, das mit einem hohen Risiko für Herzerkrankungen verbunden ist, nicht auf ein akzeptables Niveau senken. Nun, Wissenschaftler von Alnylam Pharmaceuticals in Cambridge, MA, hat herausgefunden, dass eine einzelne Dosis eines neuen Medikaments den Cholesterinspiegel bei Nagetieren und Affen um bis zu 60 Prozent senkt, wobei die Wirkung etwa drei Wochen anhält. Das Medikament könnte eines Tages eine weitere Option für Patienten darstellen, die aufgrund genetischer Faktoren gegen bestehende cholesterinsenkende Medikamente resistent sind, oder es könnte auch in Kombination mit bestehenden cholesterinsenkenden Medikamenten verwendet werden, um deren Wirksamkeit zu erhöhen.

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Den Boten erschießen: Kleine interferierende RNA-Moleküle oder siRNA (hier orange dargestellt) lösen sich zunächst innerhalb einer Zelle auf und bilden einen Komplex mit einem Protein (dargestellt als blaues Oval). Der Komplex bindet dann an die Boten-RNA des Zielgens (violett dargestellt). Die mRNA wird abgebaut, wodurch die vom Gen kodierte Proteinsynthese unterbrochen wird.

Das Medikament verwendet einen Ansatz, der als RNA-Interferenz bekannt ist, ein Prinzip, das untersucht wird, um Medikamente für viele Krankheiten, einschließlich Krebs, zu entwickeln. Mit dieser Technik erzeugen Wissenschaftler kurze RNA-Moleküle, die in der Zelle an Boten-RNA binden und diese so selbst zerstören. Das unterbricht den Prozess der Gentranskription und damit die Synthese der vom Gen kodierten Proteine. Alnylams neues Medikament zielt auf ein Enzym namens PCSK9 ab, von dem zuvor gezeigt wurde, dass es den LDL-Cholesterinspiegel und das Risiko von Herzerkrankungen beeinflusst.



PCSK9 ist ein heißes Ziel für Medikamente, sagt Kevin Fitzgerald, Forschungsdirektor von Alnylam. Es ist jedoch schwierig, kleine Moleküle zu finden, die das Enzym direkt blockieren, da es für diese Moleküle keinen offensichtlichen Ort zum Binden gibt. Die Ergebnisse des Unternehmens zeigen, dass das Blockieren der Produktion von PCSK9 durch RNA-Interferenz bei nichtmenschlichen Primaten funktioniert und dass es in einer Einzeldosis wirksam ist, sagt der Co-Autor der Studie Jay Horton , ein Professor für Innere Medizin an der UT Southwestern, der sich auf Verdauungs- und Lebererkrankungen konzentriert. Die Studie erscheint online im Proceedings of the National Academy of Sciences ( PNAS ) .

Frühere Forschungen haben gezeigt, dass PCSK9 eine wichtige Rolle bei der Bestimmung des LDL-Cholesterinspiegels im Blut spielt. Mäuse, denen das PCSK9-Gen fehlt, haben einen niedrigeren Cholesterinspiegel, und Menschen mit einer ineffektiven Form des PCSK9-Gens haben niedrigere LDL-Spiegel und ein dramatisch geringeres Risiko für Herzerkrankungen.

PCSK9 bindet an LDL-Rezeptoren auf der Oberfläche von Leberzellen und bewirkt, dass diese Rezeptoren abgebaut werden. Da LDL-Rezeptoren Cholesterin aus dem Blut entfernen, besteht das Ziel darin, ihre Zahl hoch zu halten. Sie wollen mehr LDL-Rezeptoren, daher ist es eine gute Sache, PCSK9 zu blockieren, sagt Horton.

Statine, die häufig zur Senkung des Cholesterinspiegels verschrieben werden, neigen jedoch dazu, eine Erhöhung der PCSK9-Aktivität auszulösen, sagt Henrik Ørum , Vizepräsident und Chief Scientific Officer von Santaris Pharma , ein Unternehmen in Hørsholm, Dänemark, das ebenfalls RNA-Interferenzmedikamente zur Senkung des Cholesterinspiegels entwickelt. Ørum sagt, dass ein Medikament, das PCSK9 niederschlägt, in Kombination mit einem Statin verwendet werden könnte, um die cholesterinsenkende Wirkung zu verstärken.

Für die PNAS Studie entwarfen die Alnylam-Forscher kurze, doppelsträngige RNA-Moleküle, um das Gen für PCSK9 bei Nagetieren, Affen und Menschen zum Schweigen zu bringen. Sie verpackten die Moleküle in Lipid-basierte Nanopartikel, die von einem biomedizinischen Ingenieur entwickelt wurden Robert Langer und seine Gruppe am MIT. Die Nanopartikel schützen die Moleküle im Blutkreislauf und begleiten sie zu den Leberzellen.

Die Injektion des Medikaments in Mäuse und Ratten senkte das Gesamtcholesterin um bis zu 60 Prozent, und bei Affen senkte eine einzige Dosis das LDL-Cholesterin um 50 bis 60 Prozent. Die Reduktion dauerte etwa drei Wochen. Obwohl die Bedeutung von PCSK9 aus genetischen Studien an Nagetieren und Menschen klar war, war nicht bekannt, wie lange es dauern würde, bis der Cholesterinspiegel sinkt, wenn der PCSK9-Spiegel akut gesenkt würde, sagt Fitzgerald. Die Antwort war, wenn Sie es heute niederschlagen, dann ist Ihr Cholesterinspiegel morgen niedriger.

Es ist noch nicht klar, wie gut ein auf RNA-Interferenz basierendes Medikament, das Injektionen erfordert, mit bestehenden Medikamenten zur Senkung des Cholesterinspiegels konkurrieren könnte. Solche Medikamente wurden noch nicht von der Food and Drug Administration zugelassen, obwohl sich mehrere in klinischen Studien befinden. Obwohl es einige Sicherheitsbedenken bei RNA-basierten Therapeutika gab, sagen die Wissenschaftler von Alnylam, dass sie bei der cholesterinsenkenden Behandlung keine inakzeptablen Nebenwirkungen bei Tieren gesehen haben, und Menschen, denen PCSK9 von Natur aus fehlt, scheinen gesund zu sein.

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