Blick ins Gehirn

Mitten in einem stockfinsteren Raum liegt eine ganz besondere Maus regungslos auf einem Mikroskoptisch. Monate zuvor wurden der Maus zwei kleine Löcher aus dem Schädel geschnitten, die die Dura – die äußere Membran des Gehirns – und die darunter liegenden Blutgefäße freigeben. Die Löcher wurden dauerhaft mit Klarglas bedeckt, damit Wissenschaftler direkt in das Gehirn der Maus blicken können, wo einige ihrer Neuronen im Laserlicht eines Mikroskops grün leuchten.

Für Bilder von diesem Gehirnbeobachtungslabor, klicken Sie hier .

Innovatoren unter 35 | 2006

Diese Geschichte war Teil unserer Ausgabe vom September 2006



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Während die narkotisierte Maus schläft, macht Wei-Chung Lee, Postdoc am Picower Center for Learning and Memory des MIT, eine Reihe von Bildern eines einzelnen Neurons. Er kombiniert diese Fotos zu einem 3-D-Bild des Neurons und vergleicht es mit einem Bild derselben Zelle, das vor einer Woche erstellt wurde, um festzustellen, wie es sich im Laufe der Zeit verändert hat.

Die Technik hat MIT-Wissenschaftlern einen beispiellosen Einblick in das überraschende Wachstum von Neuronen im Alltag einer erwachsenen Maus ermöglicht. Sie sehen die gesamte Bandbreite der Wachstumsarten, die Sie während der Entwicklung sehen, wie Wachstumsschübe, Extensionen, Retraktionen oder Neuzugänge, sagt Elly Nedivi, außerordentliche Professorin für Neurobiologie am MIT, die die Forschung leitet. Das macht das Gehirn tagtäglich. Nedivi half bei der Entwicklung des neuen Bildgebungsverfahrens in Zusammenarbeit mit Peter So, einem Bildgebungsexperten in der Bioengineering-Abteilung des MIT, in der Hoffnung, Veränderungen in komplexen Netzen aus verzweigten Projektionen, die Nachrichten zwischen Neuronen weiterleiten, besser untersuchen zu können. Was sie herausgefunden hat, trägt dazu bei, das wissenschaftliche Bild des Gehirns zu verändern.

Früher dachten Wissenschaftler, dass das Gehirn eines Erwachsenen meist statisch sei – dass nach den neuronalen Wachstumsschüben im Säuglings- und Jugendalter die Verbindungen zwischen den Neuronen dauerhaft angelegt waren, wie ein Netzwerk gepflasterter Straßen. Aber immer mehr Beweise deuten darauf hin, dass das erwachsene Gehirn eine überraschende Fähigkeit zur Reorganisation besitzt. Nedivi und ihr Team haben diese Idee erneut unterstützt und den ersten Beweis an lebenden Tieren erbracht, dass die Informationsaustauschprojektionen von Neuronen im Erwachsenenalter auf eine Weise wachsen und sich zurückziehen können, die qualitativ ähnlich ist wie im frühen Leben.

Neurowissenschaftler wussten, dass im erwachsenen Gehirn einige neuronale Veränderungen stattfinden müssen, weil wir unser ganzes Leben lang dazulernen. Aber die Leute wussten nicht, ob diese Plastizität von strukturellen Veränderungen begleitet wurde, sagt David Kleinfeld, Neurowissenschaftler an der University of California in San Diego. Nedivi und ihre Mitarbeiter, sagt er, haben gezeigt, dass Neuronen mindestens eines bestimmten Typs in der erwachsenen Maus weiter wachsen und sich weiterentwickeln.

Der Schlüssel zu Nedivis Entdeckung war die Fähigkeit, Woche für Woche dasselbe Neuron in einem lebenden Tier zu betrachten. Die meisten früheren Forschungen zur Neuroplastizität – der Fähigkeit des Gehirns, neue neuronale Verbindungen zu bilden – untersuchten Hirnschnitte, Gehirnabschnitte, die für kurze Zeit am Leben gehalten werden. Obwohl solche In-vitro-Studien es Wissenschaftlern ermöglichen, zu testen, wie neuronale Verbindungen durch bestimmte Faktoren wie Stromstöße oder verschiedene Arten von Medikamenten beeinflusst werden, können sie nicht zeigen, was mit Neuronen im lebenden Gehirn passiert, wenn ein Tier alt wird oder sich entwickelt eine Krankheit oder wird isoliert aufgezogen.

Wenn man dieselbe Zelle über einen Zeitraum von Wochen betrachtet, kann man das langsame Wachstum von Neuronen im Gehirn erkennen. Nedivi hofft, mit dem Verfahren feststellen zu können, was im Gehirn von Mäusen schief läuft, die als Modell für Alzheimer und Schizophrenie entwickelt wurden. Solche Studien werden sowohl neue Informationen über die menschlichen Krankheiten als auch eine Möglichkeit bieten, neuartige Therapien zu testen.

Die Forscher hoffen auch, die besten Wege zu finden, um das Wachstum von Gehirnzellen zu fördern. Wenn Neuronen dazu gebracht werden könnten, in bestimmten Teilen des Gehirns oder des Rückenmarks neue Projektionen zu bilden, könnten sie möglicherweise den durch eine Rückenmarksverletzung oder einen Schlaganfall verursachten Schaden kompensieren.

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Ein blühender Baum

Um Neuronen im lebenden Gehirn zu beobachten, haben Nedivi und ihre Mitarbeiter Fenster in die Schädel von Mäusen eingebaut, die gentechnisch verändert wurden, um in einigen zufällig ausgewählten Gehirnzellen einen fluoreszierenden Farbstoff zu produzieren. Durch die Fenster fotografieren sie die fluoreszierenden Neuronen mit einem Zwei-Photonen-Mikroskop, einem Instrument, das sehr hochauflösende Bilder erzeugt.

Ein ultraschneller Titan-Saphir-Laser schickt Lichtpakete durch eine komplexe Reihe von Linsen und Spiegeln, die das Licht auf einzelne Zellen im Gehirn der narkotisierten Maus lenken. Der fluoreszierende Farbstoff in den ausgewählten Neuronen leuchtet nur, wenn zwei Photonen exakt gleichzeitig auf ein Farbstoffmolekül treffen, was eine genauere Abbildung der Zellen ermöglicht. (Deshalb muss der Raum pechschwarz sein: Fremdlicht würde vom Photonendetektor des Mikroskops aufgenommen und das resultierende Bild verwischt. Die Forscher tragen Stirnlampen, falls sie die Ausrüstung anpassen müssen.)

Neuronen bestehen aus einem zentralen Zellkörper und einer Reihe von verzweigten Vorsprüngen, die sich in verschiedene Teile des Gehirns erstrecken, um elektrische Signale zu senden und zu empfangen. Um die gesamte Struktur eines bestimmten Neurons zu erfassen, scannt der Laser es in horizontalen Querschnitten und dringt bei jedem Durchlauf tiefer in das Gehirn ein. Die Forscher gehen die Bilder durch – die den Gemälden von Jackson Pollock ähneln – und wählen die Formen aus, die den Projektionen entsprechen. Ein Computerprogramm fügt die Bilder dann zusammen, um ein 3D-Modell zu erstellen.

Um aufzuzeichnen, wie sich die Neuronen im Laufe der Zeit verändern, machen die MIT-Forscher mehrere Wochen lang jede Woche Bilder desselben Neurons und verwenden dabei nahe gelegene Blutgefäße, um es zu lokalisieren. In einem Papier, das Anfang dieses Jahres in . veröffentlicht wurde Öffentliche Bibliothek für Wissenschaftsbiologie , zeigte das Team, dass Dendriten – die Projektionen, die Neuronen verwenden, um Informationen von anderen Gehirnzellen zu empfangen – wachsen und sich drehen und biegen können und neue Triebe wie ein blühender Baum aussenden. Es ist sehr mächtig – man kann die Veränderungen tatsächlich sehen, sagt Lee. Und weil die Bilder von einem lebenden Tier stammen, erfassen sie das Verhalten des Gehirns viel genauer als Bilder eines Hirnschnitts, bei dem viele der neuronalen Verbindungen durchtrennt sind.

Diese Art von Wachstum war in Studien an lebenden Tieren noch nie zuvor beobachtet worden. Frühere Studien mit Zwei-Photonen-Bildgebung fanden kleine strukturelle Veränderungen in dendritischen Dornen, winzige Erhebungen auf der Oberfläche von Dendriten. Aber diese Studien rekonstruierten nur kleine Abschnitte jedes Neurons. Durch die Modellierung ganzer Zellen konnten Nedivi und Kollegen größere Veränderungen erkennen, die zuvor möglicherweise unbemerkt geblieben waren. Das Aufregendste an ihrer Arbeit ist, dass sie eine unerwartete Dynamik in Neuronen zeigt, sagt Josh Sanes, ein Neurowissenschaftler der Harvard University, dessen Labor die in der Studie verwendeten Mäuse entwickelt hat.

Darüber hinaus fand Nedivis Team heraus, dass nur ein bestimmter Neuronentyp diese Veränderungen durchmacht. Frühere Studien konzentrierten sich auf erregende Neuronen, die elektrische Signale senden, die andere Neuronen zum Feuern bringen. Hemmende Neuronen hingegen setzen Chemikalien frei, die andere Neuronen am Feuern hindern. Es sind diese Neuronen, die neue Projektionen aus- und einfahren können. Hemmende Neuronen sind im Gehirn weniger verbreitet als ihre erregenden Cousins ​​und sind weniger gut untersucht.

Wachstumsfaktoren

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Nedivis erste Experimente konzentrierten sich auf Mäuse, die ein normales Laborleben führen, aber jetzt, da sie und ihr Team die normale neuronale Plastizität bei Erwachsenen definiert haben, können sie untersuchen, wie verschiedene Umwelt- oder genetische Faktoren das Wachstum des Gehirns beeinflussen. Frühere Forschungen haben beispielsweise gezeigt, dass das Verschenken von Spielzeug oder die Aufzucht in einer abwechslungsreichen Landschaft jungen Nagern die Geburt neuer Gehirnzellen anregt. Die Zwei-Photonen-Bildgebung wird es Forschern ermöglichen, zu untersuchen, wie das Leben in einer komplexen Umgebung die neuronale Organisation des Gehirns beeinflusst. Lee hat vor kurzem damit begonnen, zu untersuchen, wie sich Sehschwäche auf die neuronale Plastizität im visuellen Kortex auswirkt. Diese Projekte werden den Forschern helfen herauszufinden, ob unterschiedliche Umgebungen die Neuronen der Tiere schneller wachsen oder häufiger neu anordnen und ob diese Veränderungen schließlich zu Verhaltensunterschieden führen.

Unterdessen, sagt Nedivi, wurde sie mit Anfragen von Wissenschaftlern überschwemmt, die Krankheiten wie Alzheimer und Schizophrenie untersuchen. Sobald wir das Problem mit jeder einzelnen Krankheit charakterisieren – vielleicht wachsen weniger Projektionen oder nur eine bestimmte Art von Neuron ist betroffen – können wir die Behandlungen auf dieses Problem zuschneiden, sagt sie. Wir könnten diese Technologie auch als Plattform nutzen, um nach Therapien zu suchen.

Natürlich erfordert jedes Experiment Monate am Mikroskop. Es dauert Stunden, jedes Neuron abzubilden, und Tage, um aus den zweidimensionalen Bildern ein dreidimensionales Modell zu erstellen. Darüber hinaus müssen die Wissenschaftler Neuronen vieler Tiere akribisch vergleichen, um ein Gefühl für die Unterschiede zwischen dem Verhalten erkrankter Zellen und dem von gesunden zu bekommen. Leider ist Zeit etwas, das Nedivi derzeit nicht hat; Das Labor verwendet ein angepasstes Mikroskop in Sos Labor. Einmal in der Woche verpacken ihre Schüler ihre Mäuse und bringen sie ins Labor, um so viele Neuronen abzubilden, wie es die Zeit erlaubt. Bald hofft Nedivi, die nötigen 500.000 US-Dollar zu bekommen, um ein Instrument in ihrem eigenen Labor einzurichten, das ihren Forschern unbegrenzte Zeit geben würde, das Gehirn in Aktion zu beobachten.

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