Alte Lebern wieder neu gemacht

Wissenschaftler des Massachusetts General Hospital in Boston haben die ersten Schritte zum Aufbau einer funktionsfähigen, transplantierbaren Leber unternommen. In einer Studie an Ratten, die heute online veröffentlicht wurde von Naturmedizin , nahmen die Forscher Spenderleber, entfernten sie vorsichtig von ihren Zellen, ließen aber das andere Material intakt, und nutzten dann die verbleibende Struktur als Gerüst, auf dem gesunde Leberzellen wachsen konnten. Das Ergebnis war ein fast vollständiges Organ, das den Ratten transplantiert wurde und bis zu acht Stunden lang funktionsfähig blieb.

Vorher und nachher: Wissenschaftler verwenden ungesunde Rattenleber, wie die links gezeigte, um funktionsfähige wieder aufzubauen. Das Abwaschen der alten Zellen und ihrer Ablagerungen mit einem Reinigungsmittel hinterlässt ein Gerüst, das seine Blutgefäßarchitektur beibehält, siehe rechts. Das neue Gerüst kann dann mit gesunden Leberzellen besät werden.

Lebererkrankungen sind die zwölfthäufigste Todesursache in den Vereinigten Staaten, während Herz- und Nierenerkrankungen noch höher rangieren. Die Symptome eines Organversagens können bis zu einem gewissen Grad behandelt werden, aber die einzige Heilung ist eine Transplantation, und es gibt einfach nicht genug gesunde Spenderorgane. Seit Jahrzehnten arbeiten Forscher daran, Ersatz zu bauen. Aber Organe sind komplexe Systeme mit einer schwer zu replizierenden Zelldichte und einem Blutgefäßsystem.



Die neue Technik, die vor zwei Jahren erstmals an Herzen demonstriert wurde, macht sich die bereits vorhandene Struktur eines Organs in all seinen Feinheiten zunutze und bietet eine Verwendung für ungesunde Organe, die sonst nicht verwendet werden könnten. Wir versuchen, Organe wiederzubeleben, die weggeworfen werden würden, und tun Dinge, um sie transplantierbar zu machen, sagt Basak-Anzüge , der Erstautor des Papiers und ein Forscher an der Zentrum für Ingenieurwissenschaften in der Medizin bei MGH.

Andere Ansätze zur Organregeneration sind sehr unterschiedlich, von der Erstellung von Laborgerüsten bis hin zur Verwendung von Tintenstrahldruckern zur Herstellung von dreidimensionalem Gewebe. Aber alle diese Methoden versuchen, das nachzuahmen, was der Körper bereits erfolgreich geschaffen hat. Die Dezellularisierungstechnik nutzt dies aus, indem sie das, was kaputt ist, entfernt und durch gesunde neue Zellen ersetzt. Wir haben im Grunde genommen die Abkürzung genommen, sagt Korkut geeignet , dem Forscher am Center for Engineering in Medicine, der die Arbeit leitete.

Dies überspringt andere Ansätze, sagt Stephen Badylak , Spezialist für Tissue Engineering an der University of Pittsburgh McGowan-Zentrum für Regenerative Medizin . Das Schöne an diesem Ansatz ist, dass er nicht versucht, etwas zu synthetisieren. Es versucht, das dreidimensionale Gerüst von Mutter Natur zu isolieren und zu nutzen. Wenn dies auf die Klinik übertragen werden kann – und davon sind wir noch weit entfernt – ist das ein enormer Fortschritt.

Uygun und ihre Kollegen begannen mit Lebern von Ratten, die an Sauerstoffmangel gestorben waren. Sie dezellularisierten die Lebern mit einem Detergens, das die verbleibenden Zellen abtötete und ihre Trümmer entfernte. Was blieb, war ein empfindliches Gerüst aus Proteinen und Zuckern und anderen extrazellulären Strukturen, einschließlich der Blutgefäßarchitektur – der komplexeste Aspekt der Leber, der am schwierigsten zu duplizieren und der für das Überleben der neuen Zellen am wichtigsten ist. Die Wissenschaftler besäten das Gerüst mit Leberzellen, die aus gesunden Rattenleber isoliert wurden, sowie mit Endothelzellen zur Auskleidung der Blutgefäße, und das Ergebnis blieb in Kultur 10 Tage lang funktionsfähig.

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Leberbegießen: Nachdem ein Gerüst mit gesunden Leberzellen besät wurde, wird es in eine In-vitro-Kultur-Anordnung gegeben. Die im Gerüst zirkulierende rosa Flüssigkeit enthält die notwendigen Nährstoffe, um die Zellen am Leben zu erhalten. Das Gerüst wurde noch nicht mit gesunden Zellen besät.

Die Forscher transplantierten auch zwei Tage alte rekonstruierte Lebern in Ratten und verbanden sie mit dem Gefäßsystem der Tiere. Nach acht Stunden nahmen die Lebern weiterhin den Blutfluss der Tiere auf und blieben funktionsfähig, was mit einem so kompliziert konstruierten Organ noch nie zuvor möglich war. Es ist ein sehr vielversprechender Ansatz, der das Gebiet des Tissue Engineering für Lebern revolutionieren wird, sagt Basak Uygun. Es ist ein besonders anspruchsvolles Organ, da es eine ständige und umfangreiche Blutzirkulation benötigt. Wenn dies also für Lebern getan werden könnte, ist dies ein großer Fortschritt.

Es ist eine sehr gute Arbeit, die das Feld voranbringt und immer mehr zeigt, dass diese Dinge tatsächlich getan werden können und möglich sind, sagt Anthony Atala , Direktor des Instituts für Regenerative Medizin am Baptist Medical Center der Wake Forest University, der sowohl den Tintenstrahldruck als auch den Dezellularisierungsansatz verwendet hat. Feste Organe sind unglaublich komplex, weil sie viel mehr Zellen pro Zentimeter haben als jeder andere Gewebetyp. Und wie kann man so viele Zellen mit Blut versorgen? Dezellularisierte Organe sind eine gute Strategie zur Erhaltung des Gefäßgewebes.

Es bleiben jedoch noch einige große Hindernisse. Das erste Problem besteht darin, dass die aktuelle Methode die Blutgefäße nicht dicht genug neu bevölkern kann, um eine Blutzirkulation für mehr als 24 Stunden zu ermöglichen. Das freiliegende Kollagen des Gerüsts lässt das Blut gerinnen und gerinnen, weshalb Uygun die manipulierten Lebern nur acht Stunden lang transplantiert ließ.

Das zweite Hindernis wird darin bestehen, eine stabile Quelle für gesunde menschliche Leberzellen zu finden. Kurzfristig glauben die Forscher, sich auf Zellen gesunder Spender verlassen zu können. (Gesunde Lebern können sich innerhalb weniger Wochen wieder zu ihrer vollen Größe regenerieren.) Aber später könnte die Stammzellforschung so weit fortgeschritten sein, dass Menschen ihre eigenen Zellen spenden können, sodass Wissenschaftler sie im Labor in Leberzellen differenzieren können, die wird keine Reaktion des Immunsystems induzieren und diese verwenden, um ein Gerüst zu säen.

Korkut Uygun und seine Kollegen arbeiten bereits an einer Lösung des Blutgefäßproblems und glauben, dass sie innerhalb von zwei Jahren eine voll funktionsfähige Lebertransplantation bei Ratten haben sollten. Wir hoffen, dass es in fünf bis zehn Jahren in der Klinik sein wird, sagt er. Das setzt voraus, dass nichts schief geht.

Es ist eine verlockende Aussicht. Dies stellt eine potenzielle Therapie für diejenigen Patienten dar, die nicht das Glück haben, eine Transplantation zu bekommen oder für eine solche nicht geeignet sind, sagt Badylak. Es ist ein großartiger Schritt nach vorne.

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