Nanobiotech stellt die Diagnose

Yi Cui, ein Doktorand im Labor des Chemikers Charles Lieber an der Harvard University, blickt auf einen Stromzähler und wartet auf Beweise für eine bemerkenswerte Leistung in einfacher, hochempfindlicher Diagnostik. Sein Ziel ist Prostatakrebs. Sein neues Werkzeug ist ein Mikrochip mit 10 Siliziumdrähten, die jeweils nur 10 Nanometer (Milliardstel Meter) breit sind. Diese Nanodrähte wurden mit biologischen Molekülen mit einer Affinität zu PSA überzogen, einem Protein, das Männern in einem bestimmten Alter als verräterisches Zeichen für Prostatakrebs nur allzu bekannt ist. Wenn das Experiment nach Plan verläuft, gibt es bei der Bindung der PSA-Moleküle an die Nanodrähte ein nachweisbares elektrisches Signal.

Cui wäscht eine Lösung mit Prostatakrebsproteinen über den Chip. Das Messgerät registriert sofort subtile Veränderungen und zeigt nicht nur an, dass das Gerät das Protein erkannt hat, sondern dass es möglicherweise nur drei oder vier Moleküle erkannt hat, sofort und mit minimaler Probenvorbereitung - eine bisher unerhörte Leistung. Die Implikationen für die Diagnostik sind enorm. Ein erfolgreicher Prostatakrebstest muss zwischen normalen und erhöhten Proteinwerten unterscheiden. Ultrasensible Sensoren wie die von Lieber konnten den geringsten Anstieg feststellen; Darüber hinaus könnten sie dies in billigen Einwegtests tun, die Patienten zwischen den Arztbesuchen zu Hause verwenden könnten. Wenn ich für eine bestimmte Krebserkrankung gefährdet wäre, würde ich kein Risiko eingehen und warten, bis einige Krebszellen über ein Jahr hinweg außer Kontrolle geraten, weil der vorherige Test es verfehlt hat, sagt Lieber.

Grid-Computing

Diese Geschichte war Teil unserer Ausgabe vom Mai 2002



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Obwohl dieses Nanodraht-Gerät nur ein experimenteller Prototyp ist, steht es an der Spitze der wachsenden Bemühungen in Labors auf der ganzen Welt, Nanoelektronik und Biologie in einem neuen Gebiet namens Nanobiotechnologie zu verbinden. Diese hybride Disziplin produziert eine Vielzahl von Werkzeugen – von Arrays winziger Sensoren, die bestimmte biologische Moleküle erkennen können, bis hin zu mikroskopischen Systemen, die aus Silizium geschnitzt sind, die einzelne DNA-Stränge lesen können, die ein neues Fenster zu biologischen Molekülen bieten können.

Die Auswirkungen auf Medizin und Biotechnologie sind vielfältig. Abgesehen davon, dass sie den geringsten Hauch einer Krankheit erschnüffeln – oder vielleicht eine einzelne Milzbrandspore aufspüren – könnten diese Geräte eine viel schnellere und einfachere Diagnose komplexer Krankheiten ermöglichen. Sie könnten zum Beispiel Frühwarnungen vor Herzinfarkten ausgeben, deren Visitenkarten subtile Veränderungen in der Mischung aus Dutzenden von Proteinen sind. Alternativ könnte ein einzelner Mikrochip eine umfassende Diagnose aus einem Blutstropfen liefern. Und für Arzneimittelforscher könnten Nanobiotech-Gadgets neue Werkzeuge für die schnellere Entdeckung und Bewertung potenzieller Arzneimittel bedeuten, indem Millionen verschiedener Arzneimittelkandidaten gleichzeitig untersucht werden. Einige dieser ehrgeizigeren Ziele werden wahrscheinlich Jahre dauern, aber die Nanobiotechnologie könnte zu echten Geräten führen, die in nur zwei Jahren umständliche laborbasierte Verfahren durch billige, genaue Mikrochips ersetzen werden.

Diese ersten Produkte – Chips, die manipuliert wurden, um eine bestimmte Krankheit oder ein Cluster genetischer Störungen zu erkennen – werden bereits von fast einem Dutzend Nanobiotech-Startups entwickelt (siehe Erfolgsmessung) . Larry Bock, CEO von Palo Alto, dem in Kalifornien ansässigen Startup Nanosys [ KINDER Vorstandsmitglied Robert Metcalfe ist Mitbegründer und Direktor von Nanosys. Ed.], der Liebers Technologie lizenziert hat, prognostiziert, dass sein Unternehmen innerhalb von drei Jahren einen kommerziellen Sensor auf den Markt bringen wird, zunächst als Forschungshilfe zum schnellen Screening potenzieller Medikamente und später als kostengünstiger Einwegtest für zu Hause auf Prostatakrebs und vielleicht andere Krebsarten. Die Leute reden über all die Wunder der Nanotechnologie, sagen dann aber, dass es in den nächsten 20 Jahren nicht mehr passieren wird, sagt Chad Mirkin, Chemiker und Direktor des Institute for Nanotechnology an der Northwestern University. Aber das ist für Dinge wie die Diagnose absolut falsch. Sie werden in den nächsten zwei Jahren Produkte auf dem Markt sehen.

Macht in Zahlen

Biologie und Elektronik existieren seit langem in getrennten Universen. Aber weil biologische Moleküle wie DNA und Proteine ​​ungefähr einige Nanometer groß sind und Physiker und Chemiker jetzt lernen, elektronische Geräte in genau dieser Größenordnung herzustellen, kollidieren diese Universen. Das Ergebnis ist eine neue Klasse von Geräten, die die Fähigkeit biologischer Moleküle, selektiv mit anderen Molekülen zu binden, mit der Fähigkeit der Nanoelektronik kombiniert, die durch eine solche Bindung verursachten leichten elektrischen Veränderungen sofort zu erkennen. Das wirklich Interessante an dieser Technologie ist, dass man anorganische Komponenten, die normalerweise in einem elektrischen Chip untergebracht sind, mit biologischen Molekülen kombinieren kann, sagt Paul Alivisatos, wissenschaftlicher Mitbegründer von Nanosys und Chemiker an der University of California, Berkeley .

Tatsächlich sind nanoelektronische Geräte wie das in Liebers Labor gebaute (sehen Empfindlicher Draht ) könnten die aufwendigen Apparaturen, die heute für die ultrasensitive Detektion benötigt werden, entfallen. Wenn man heute Einzelmolekül-Detektion in einem Labor durchführen wollte, brauchte man einen Laser von der Länge eines Schreibtisches und eine Menge ausgeklügelter Optiken, chemische Markierungen, um das Signal ausreichend zu verstärken, um es sehen zu können, sagt Bock.

Solche ultrasensiblen Geräte so weit zu verkleinern, dass sie auf Chips platziert werden könnten, könnte zahlreiche Anwendungen in der Diagnostik haben. Der Chemiker Hongjie Dai von der Stanford University hat beispielsweise ein Gerät gebaut, das Glukose mit einer einzelnen Kohlenstoff-Nanoröhrchen nachweisen kann, einem großen Kohlenstoffmolekül mit hervorragenden elektrischen Eigenschaften (sehen Der Nanotube-Computer , KINDER März 2002) . Die Glukosemoleküle reagieren mit Molekülen auf der Oberfläche der Nanoröhre und erzeugen elektrische Signale, die den Glukosekonzentrationen entsprechen, sagt er. Obwohl es sich heute nur um einen Machbarkeitsnachweis handelt, könnte ein solches Gerät zu einem implantierbaren Glukosesensor für Diabetiker weiterentwickelt werden. Im Dezember brachte Dai Molecular Nanosystems in Palo Alto, Kalifornien, auf den Markt, um auf Nanoröhren basierende Geräte einschließlich Biosensoren zu kommerzialisieren.

Roboter, der dir folgt

Für viele Anwendungen braucht es jedoch nicht einen einzelnen Nanodetektor, sondern eine dichte Anordnung davon. Auf diese Weise können Sie in einem einzigen Tropfen Blut oder einer anderen Körperflüssigkeit schnell nach Tausenden oder sogar Millionen verschiedener biologischer Moleküle suchen und so Krankheiten mit komplexen molekularen Signaturen diagnostizieren. Eine dieser Erkrankungen ist die rheumatoide Arthritis – eine Autoimmunerkrankung mit vielen Varianten, von denen jede durch feine Unterschiede in den Proteingruppen gekennzeichnet ist. Im Idealfall würde jede Variante mit einer etwas anderen Behandlung bekämpft; In der Praxis werden Betroffene heute grundsätzlich gleich behandelt. Aber, sagt Dai, ein Nano-Array könnte als hochpräzises und unterscheidendes Diagnosegerät dienen und einen Fahrplan für eine maßgeschneiderte Behandlung bieten.

Diese Arrays von Nanodetektoren versprechen Vorteile gegenüber bestehenden Technologien wie DNA-Chips und Technologien, die sich in der Entwicklung befinden, wie Proteinchips. Alle diese Chips erfordern eine Fluoreszenzmarkierung von Molekülen und optische Mikroskope, um das Leuchten zu erkennen, das bei der Bindung entsteht (siehe DNA-Chips zielen auf Krebs ab, KINDER Juli / August 2001) . Darüber hinaus müssen sich etwa tausend Moleküle an jedes Sensorelement binden, um das Leuchten zu erzeugen. Mit der Nanoelektronik sind keine sperrigen und teuren Geräte erforderlich und der sofortige Nachweis von nur wenigen Molekülen ist möglich.

Empfindlicher Draht
Um ein krankheitsbedingtes Protein in einer Blutprobe nachzuweisen, wird ein nur 10 Nanometer breiter Siliziumdraht mit Biomolekülen beschichtet, die nur an dieses Protein binden (unten). Wenn das Krankheitsprotein an ein Molekül auf dem Draht bindet (Einschub), ändert sich die Leitfähigkeit des Drahts und liefert ein sofortiges elektrisches Signal.

Klebrige DNA

Sensoren mit nanoskaligen Eigenschaften können jedoch nur erfolgreich sein, wenn sie klebrig genug sind, um interessierende Moleküle zu greifen. Mirkin von Northwestern sieht Gold wert: insbesondere nanoskalige Goldpartikel, an die er mehrere DNA-Fragmente anbringt, die sich an DNA-Ziele anheften können. Jedes Goldpartikel wird wie ein Klettverschluss, sagt er. In den nächsten 18 Monaten, sagt Mirkin, werden er und seine Kollegen ein einfaches Diagnosegerät für die Arztpraxis bauen, das Krankheiten oder Krankheitsveranlagungen sofort diagnostizieren kann, je nachdem, welche DNA-Fragmente auf dem Gerät verwendet werden. Chips werden für eine Reihe von Krankheiten gebaut, sagt Mirkin, darunter sexuell übertragbare Krankheiten, Mukoviszidose und genetische Prädispositionen für Dickdarmkrebs und Bluthyperkoagulation (Blut, das übermäßig gerinnt).

Mirkins Prototyp-Chip, der von Nanosphere mit Sitz in Northbrook, IL, entwickelt wird, einem Unternehmen, das er mitbegründet hat, verwendet DNA, die zwischen Elektroden auf einem Mikrochip abgelagert wird, um interessierende Ziele zu erkennen. Eine Probe wird mit diesen Klett-Goldpartikeln vermischt und über den Chip gespült. Wenn die Probe die Ziel-DNA enthält, beispielsweise genetisches Material des Syphilis-Bakteriums, wird die DNA an diese klebrigen Goldpartikel und dann an die DNA-Fragmente zwischen den Elektroden binden. Die Goldpartikel schließen den Stromkreis und erzeugen ein nachweisbares Signal. Je mehr Elektrodensensorelemente pro Chip, desto mehr Krankheiten – oder genetische Veranlagungen – können erkannt werden.

Mirkins Gruppe passt ein Verfahren an, das als Dip-Pen-Nanolithographie bekannt ist, um die Fähigkeit zu erlangen, DNA-Moleküle buchstäblich zwischen Elektroden zu drucken, die nur 200 Nanometer voneinander entfernt sind. Mirkin hofft, Hunderte, sogar Tausende von Elektrodensensorelementen auf einem Chip zu packen.

warum ist die zeit im raum anders?
Moleküle drucken
Bei der Dip-Pen-Nanolithographie werden Moleküle direkt auf eine Chipoberfläche gedruckt.
Arrays von Auslegern (oben) lagern Millionen, sogar Milliarden verschiedener Moleküle auf einer Oberfläche ab; in Fällen, in denen die gedruckten Moleküle an bestimmte Gene oder Proteine ​​binden, kann der Chip zur Diagnose von Krankheiten oder zur Entdeckung von Medikamenten verwendet werden. Jeder Ausleger oder Stift hat an seinem Ende eine nur wenige Atome breite Siliziumspitze (links). Wenn sich die Spitze seitlich bewegt, werden an ihren Seiten haftende Moleküle von einem sich unter der Spitze bildenden Wassermeniskus an die Oberfläche gezogen. Die vertikale Bewegung jedes Auslegers wird thermisch gesteuert, sodass einzelne Stifte den Druck starten und stoppen können.

Die Technologie von Mirkin kann gezielt DNA in einer Probe finden. Aber wenn Sie tatsächlich ein einzelnes Stück DNA greifen und seine Gene direkt lesen könnten, könnten Sie theoretisch jedes Gen oder sogar komplexe Genmuster identifizieren. Der Physiker Harold Craighead vom Cornell Center for Nanobiotechnology und sein ehemaliger Postdoc Stephen Turner bauten mit Werkzeugen aus der Halbleiterfertigung einen Siliziumchip mit winzigen Kanälen von jeweils 50 Nanometern Breite und Tiefe (sehen DNA-Pipeline , unter) . Der Kanal ist so klein, dass sich ein einzelner DNA-Strang kaum hindurchquetschen kann – und das ist genau der Punkt. Ein elektrisches Feld bewirkt, dass die normalerweise gewickelte DNA-Kugel in den Kanal stößt, sich abwickelt und sich nach unten schlängelt.

Nach dem Erfassen muss die DNA ausgelesen werden, um beispielsweise zu sehen, ob sie eine bestimmte Sequenz enthält. Um eine Sequenz lesbar zu machen, fügen die Forscher der Probe zuvor fluoreszenzmarkierte DNA-Sonden hinzu; die Sonden binden an die Zielsequenzen. Während sich jedes DNA-Molekül durch den Kanal schlängelt, identifiziert ein optischer Detektor die vorbeiziehenden fluoreszierenden Markierungen. Wir behandeln die DNA wie ein Aufzeichnungsmedium, sagt Turner, der jetzt Präsident von Nanofluidics ist, einem Startup, das versucht, die Cornell-Technologie zu kommerzialisieren. Und genau wie ein Tonbandgerät spielen wir die DNA ab. Während die Cornell-Forscher derzeit ein externes optisches Mikroskop verwenden, um das Band zu lesen, hoffen sie, ein optisches Lesegerät mithilfe von Glasfasern direkt auf dem Chip zu bauen. Turner rechnet damit, in den nächsten Jahren über ein funktionierendes Gerät zu verfügen.

Da die Werkzeuge zur Herstellung dieser winzigen Kanäle auf derselben Standardausrüstung basieren, die zur Herstellung von Siliziumchips für die Mikroelektronik verwendet wird, stellt sich Turner die Herstellung von Nanofluidchips mit Tausenden und sogar Millionen von Kanälen und Glasfasern vor. Mit solchen Geräten, sagt Turner, könnten Ärzte eines Tages einem Patienten einen Tropfen Blut abnehmen, auf den Mikrochip tropfen und die DNA in der Probe schnell nach genetischen Markern für eine Krankheit scannen. Das Gerät könnte Ärzten auch dabei helfen, genau die richtigen Medikamente für den Patienten auszuwählen.

DNA-Pipeline
Um eine bestimmte Sequenz auf einem DNA-Strang zu identifizieren, mischen die Forscher zunächst die DNA mit fluoreszierenden Sonden, die an diese Sequenz binden. Dann zieht auf einem Mikrochip (oben) ein elektrisches Feld DNA durch einen 50 Nanometer breiten Kanal. Ein eingebetteter optischer Leser erkennt alle angeschlossenen Sonden und identifiziert die Sequenz.

DNA-Kontrolle

In der Verbindung von Nanoelektronik und Biologie besteht die extremste Vision darin, elektronische Geräte direkt an Molekülen zu befestigen. Um zu zeigen, wie dies funktionieren könnte und warum es nützlich sein könnte, befestigte ein Team des Media Lab des MIT unter der Leitung des Physikers Joseph Jacobson und des biomedizinischen Ingenieurs Shuguang Zhang Goldpartikel mit einem Durchmesser von jeweils nur 1,4 Nanometern auf einem Stück DNA. Jedes Goldpartikel diente als winzige Antenne. Die Forscher setzten die DNA dann hochfrequenten Magnetfeldern aus, wodurch sich die Partikel aufheizten und die doppelsträngige DNA in zwei Stränge brach. Als sie das Magnetfeld entfernten, kamen die Stränge sofort wieder zusammen. Jetzt haben wir ein sehr mächtiges und nützliches Werkzeug, das Dinge auf molekularer Ebene kontrollieren kann, sagt Zhang. Bisher gibt es keine Tools, die dies tun können. In der Lage zu sein, ein einzelnes Molekül in einer Menge von Molekülen zu kontrollieren, ist sehr wertvoll.

Dieser Wert, fügt Postdoc Kimberly Hamad-Schifferli hinzu, beruht hauptsächlich auf der potenziellen Fähigkeit, Gene ein- und auszuschalten. Dazu könnten die MIT-Forscher DNA-Fragmente an Goldpartikel anbringen. Bei Zugabe zu einer DNA-Probe würden die Fragmente an komplementäre Gensequenzen binden, die Aktivität dieser Gene blockieren und sie effektiv ausschalten. Das Anlegen eines Magnetfelds würde dann die Goldpartikel erhitzen, wodurch sich ihre angehängten DNA-Fragmente lösen würden, wodurch die Gene tatsächlich wieder eingeschaltet würden. Ein solches Werkzeug könnte Pharmaforschern eine Möglichkeit bieten, die Wirkung potenzieller Medikamente zu simulieren, die auch Gene an- und abschalten. Das MIT hat die Technologie kürzlich an ein Biotech-Startup namens engeOS aus Waltham, MA, lizenziert.

Obwohl die Fernsteuerung der DNA eher nach einem Trick im Wohnzimmer klingt als nach etwas, das Ihr Arzt anwenden könnte, zeigen solche Experimente, dass Nanoelektronik auf starke Weise mit der Biologie interagieren kann. Materialien wie Nanodrähte und Nanoröhren, die in den letzten Jahren von Physikern und Chemikern intensiv erforscht wurden, befinden sich heute in den Händen von Biomedizintechnikern wie Zhang vom MIT – mit enormen Auswirkungen auf alles, von der Wirkstoffforschung bis zur Diagnose von Krankheiten wie Prostatakrebs. Obwohl es schwierig ist, Gewinner unter diesen vielen Technologien vorherzusagen, sagt Berkeleys Alivisatos zum Beispiel, dass ich denke, dass diese Dinge alle wettbewerbsfähige Nischen finden werden.

Schnelle und kostengünstige Mikroelektronik revolutionierte die Welt der Computer- und Informationstechnologie. Ob Nanoelektronik die Medizin revolutionieren kann, bleibt ungewiss. Aber die Kluft zwischen Elektronik und Biologie schließt sich schnell, und biomedizinische Forscher und sogar Ärzte werden bald über Werkzeuge verfügen, um die grundlegenden Moleküle des Lebens auf eine Weise zu untersuchen, die noch vor wenigen Jahren wie Fantasie schien.

Erfolg spüren
Einige Unternehmen der Nanobiotechnologie

Begleitung Technologiequelle Strategie
Agilent-Technologien
(Palo Alto, Kalifornien)
Harvard UniversitätMaterialien mit Nanoporen für die DNA-Analyse
engeOS
(Waltham, MA)
MITGold-Nanopartikel zur Fernsteuerung biologischer Moleküle
Molekulare Nanosysteme
(Palo Alto, Kalifornien)
Universität in StanfordKohlenstoff-Nanoröhrchen zum Erfassen biologischer Moleküle
Nanofluidik
(Ithaka, NY)
Cornell UniversitätChips mit nanoskaligen Kanälen zur DNA-Analyse
NanoInk
(Chicago, IL)
Nordwestliche UniversitätDip-Pen-Nanolithographie zum Design biologischer Moleküle und Strukturen
Nanosphäre
(Northbrook, Illinois)
Nordwestliche UniversitätElektroden-/Gold-Nanopartikel-Detektoren zur Erkennung von DNA und Krankheitserregern
Nanosys
(Palo Alto, Kalifornien)
Harvard UniversitätNanodrähte zum Erfassen biologischer Moleküle
SurroMed
(Bergblick, CA)
Pennsylvania StaatsuniversitätNanobarcodes zur Kennzeichnung biologischer Moleküle
US-Genomik
(Woburn, MA)
US-GenomikNanokristallines Gitter zur Analyse von DNA
verbergen

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