Nadeln überflüssig machen

Der Stich mit der Nadel ist schmerzhaft, aber er schützt uns vor einer Vielzahl von Mikroben. Kinder in den Vereinigten Staaten ertragen bis zu ihrem 16. Lebensjahr bis zu 14 Impfungen. Erwachsene werden gegen Grippe und Tetanus geimpft; Reisende wappnen sich gegen Cholera, Typhus und andere Krankheiten.

Obwohl die Injektion ein altbewährtes Mittel zur Lieferung der Waren ist, weist es erhebliche Nachteile auf. Injektionsgeräte können die Kosten einer einzelnen Impfung vervierfachen. Angst vor der Nadel verringert die Einhaltung von Impfplänen in Industrieländern. In den Entwicklungsländern verbreitet die Wiederverwendung von Spritzen Krankheiten, und der Mangel an Kühlung schränkt die Verfügbarkeit von Impfstoffen ein. Tatsächlich hat die Schwere dieser Probleme die Weltgesundheitsorganisation (WHO) kürzlich dazu veranlasst, unsicheren Injektionen den Kampf anzusagen und die Entwicklung von oralen und nasalen Impfstoffen zu fordern.

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Diese Geschichte war Teil unserer Ausgabe vom September 1998



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Injizierte Impfstoffe herrschen zum Teil deshalb vor, weil Forscher verstehen, wie sie funktionieren. Das Einbringen eines Impfstoffs unter die Haut oder in den Muskel provoziert eine systemische Immunität: Im Blut zirkulieren schützende Antikörper. Die orale Verabreichung des Impfstoffs löst eine Immunität an feuchten Schleimhautoberflächen aus, die den Mund, die Nase und den Genitaltrakt auskleiden, aber der Prozess ist weit weniger gut verstanden, sagt Robert Edelman, stellvertretender Direktor für klinische Forschung am Center for Vaccine der University of Maryland Entwicklung in Baltimore. Aber als die AIDS-Epidemie Anfang der 1980er Jahre ausbrach, zwang sie die Forscher dazu, die Feinheiten der Schleimhautimmunität zu enträtseln.

In den letzten fünf bis zehn Jahren haben Forscher gelernt, wie Mikroben, die über Schleimhautoberflächen in den Körper gelangen, durch Schleimhautimpfstoffe blockiert werden können. Ausgestattet mit neuen Erkenntnissen hoffen mehr als ein Dutzend Impfstofftechnologieunternehmen, die Impfnadel überflüssig zu machen und sie durch Nasensprays, Nasentropfen, aromatisierte Flüssigkeiten, Hautpflaster und essbare impfstoffgetränkte Pflanzen zu ersetzen. Während einige noch Produkte im Labor testen, haben andere bereits die Hürden des Zulassungsverfahrens der Food and Drug Administration (FDA) übersprungen. Bevorzugt werden in den nächsten Jahren ein oraler Impfstoff zum Schutz von Kindern vor rotaviralem Durchfall und eine Nasenspray-Alternative zur Grippeimpfung auf den Markt kommen.

Obwohl jeder neue Impfstoff mit einem Forschungs- und Entwicklungspreis von 50 bis 200 Millionen US-Dollar verbunden ist, ist die potenzielle Amortisation enorm. Die Hersteller des Rotavirus-Impfstoffs beispielsweise prognostizieren einen weltweiten Jahresumsatz von bis zu 250 Millionen US-Dollar. Ein anderes Unternehmen schätzt, dass Kunden jedes Jahr mehrere Milliarden Dollar für einen Nasenimpfstoff gegen Shigella, ein Durchfall verursachendes Bakterium, ausgeben könnten. Edelman seinerseits hofft, dass benutzerfreundliche Verabreichungssysteme die Impfrate bei Kindern verbessern werden, obwohl 1 Million amerikanische Kinder nicht die empfohlenen Impfungen erhalten haben. Kinder müssen so viele Schüsse bekommen, dass dies die Compliance verringert, sagt Edelman. Es besteht Bedarf an neuen Liefersystemen.

Direct Air Capture-Unternehmen

Ein Türsteher vor der Tür

Das Hauptziel von nicht injizierten Impfstoffen sind die riesigen Schleimhäute des Körpers. Zusammengenommen bedecken Schleimzellen eine Fläche von etwa anderthalb Tennisplätzen und kleiden die Atemwege und den Magen-Darm-Trakt, die Harnwege und die Genitalien aus – sogar die Augenlider. Die Schleimhautimmunität ist die vorderste Verteidigungslinie des Körpers, da 90 Prozent der Infektionen an Schleimhautstellen beginnen. Häufige Infektionen wie Lungenentzündung, Halsschmerzen, Grippe, Durchfallerkrankungen, Geschwüre und sexuell übertragbare Krankheiten beginnen alle an der Schleimhautoberfläche.

Die Schleimhautimmunisierung veranlasst das Immunsystem, zwei Arten von Antikörpern in verschiedenen Körperregionen zu produzieren: starke IgA-Antikörper an Schleimhautoberflächen und IgG-Antikörper im Blutkreislauf. Im Gegensatz dazu lösen injizierte Impfstoffe nur IgG-Antikörper im Blut aus. Durch das Auslösen der IgA-Antwort schützen Schleimhautimpfstoffe den Körper vor eindringenden Krankheitserregern, bevor diese die inneren Organe erreichen und schädigen. Der Schutz eines IgG-induzierenden injizierten Impfstoffs tritt erst ein, wenn eine Infektion beginnt.

Sand in der Sanduhr

Ein Schleimhautimpfstoff kann verschiedene Formen annehmen. Nasensprays, Nasen- oder Augentropfen, Kapseln, Flüssigkeiten und rektale oder vaginale Zäpfchen sind mögliche Vehikel für die Impfung – einige deutlich praktischer und schmackhafter als andere. Glücklicherweise, sagt David Burt, Vizepräsident für Forschung bei Intellivax International Inc. mit Sitz in Montreal, ist das Immunsystem der Schleimhäute miteinander verbunden, so dass Impfstoffe, die an einer geeigneten Schleimhautstelle angewendet werden, auch andere Bereiche des Körpers schützen.

Ein Schuss in die Nase

Einer der ersten Impfstoffe, der es in die Nasenlöcher der Patienten schafft, wird wahrscheinlich FluMist sein, ein Nasenspray gegen Influenzaviren. Sowohl Kinder als auch gesunde Erwachsene können bald ihre jährliche Grippeschutzimpfung von diesem spritzenähnlichen Gerät mit einem Aerosolsprüher erhalten, wo die Nadel sein sollte. Das Gerät liefert ein lebendes, aber abgeschwächtes Influenzavirus, das nur bei den kühleren Temperaturen der Nasengänge wächst. Dort bereitet der Impfstoff das Immunsystem der Schleimhäute darauf vor, krankheitserregende Grippeviren zu stoppen, bevor sie sich in Nase und oberen Atemwegen festsetzen können.

FluMist hat in klinischen Studien gut abgeschnitten – es bietet 93 Prozent Schutz vor der Grippe bei Kindern, mit leichten Nebenwirkungen (laufende Nase oder Halsschmerzen), die etwa einen Tag andauern. Aber der neue Impfstoff könnte noch einen weiteren – und positiveren – Nebeneffekt haben. Es reduziert die Rate grippebedingter Ohrinfektionen um 98 Prozent. Ohrinfektionen schicken amerikanische Kinder jedes Jahr mehr als 31 Millionen Mal zum Kinderarzt, und die meisten dieser Kinder erhalten Antibiotika; Die Impfung von Kindern gegen Influenza könnte diesen übermäßigen Gebrauch von Antibiotika und den daraus resultierenden Anstieg arzneimittelresistenter Bakterien eindämmen.

Aviron, das kalifornische Unternehmen, das FluMist entwickelt, hat diesen Sommer die FDA-Zulassung für die nasale Grippeimpfung beantragt. Das Unternehmen hofft, FluMist rechtzeitig für die Grippesaison 1999 zur Verfügung stellen zu können.

Die Speiseröhre hinunter

Ein weiterer offensichtlicher Weg für nicht injizierbare Impfstoffe ist die Luke. Aber orale Impfstoffe stehen vor großen Hindernissen. Sie müssen die raue Umgebung von Magen und Darm überleben. Darüber hinaus sieht der Verdauungstrakt viele immunologische Herausforderungen durch Lebensmittel, sagt Peter Nara, Präsident der Internationalen Gesellschaft für Impfstoffe und Direktor für Forschung und Entwicklung beim Start-up Biological Mimetics in Maryland. Infolgedessen neigt die Auskleidung des Trakts dazu, Immunstimuli wie Impfstoffe zu übersehen. Jeder dort operierende Impfstoff wirkt laut Nara gegen das Rathaus.

4 Gesetze der Robotik

Trotz dieser Hürden werden bald neue Impfstoffe gegen so unterschiedliche Krankheiten wie Typhus und Magenkrebs geschluckt. Eines der ersten wird höchstwahrscheinlich RotaShield sein, das entwickelt wurde, um Kleinkinder vor dem durch Rotaviren verursachten schweren Durchfall zu schützen. Fast 1 Million Kinder sterben jährlich in Entwicklungsländern an Rotavirus-Infektionen, und seine orale Form könnte die Verteilung von RotaShield in diesen Regionen erleichtern. In den Vereinigten Staaten verursachen 3 Millionen Fälle von rotaviraler Diarrhoe jährlich 500.000 Arztbesuche, 100.000 Krankenhauseinweisungen und 100 Todesfälle, was dem Gesundheitssystem 1,4 Milliarden US-Dollar an direkten und indirekten Kosten kostet.
Albert Kapikian und seine Kollegen begannen 1980 mit dem Tüfteln an dem oralen Rotavirus-Impfstoff. Wir haben nie die Möglichkeit einer Injektion in Betracht gezogen, sagt Kapikian, Leiter der Epidemiologieabteilung des Labors für Infektionskrankheiten, das zum Nationalen Institut für Allergien und Infektionskrankheiten gehört Krankheiten. Die Herstellung eines oralen Impfstoffs gegen ein Darmvirus war ein natürlicher Weg.

Um den Impfstoff vor der Zerstörung durch die saure Umgebung des Magens zu bewahren, tranken Kinder in frühen Studien eine halbe Stunde vor der Impfung Milch (einen Säureneutralisator). In seiner endgültigen Form wird der Impfstoff gefriergetrocknet und dann mit einer kleinen Menge eines salzigen Puffers gemischt, der ihn schützt. Im Darm vermehrt sich das Virus lange genug, um schützende Schleimhautantikörper zu bilden – die einzige Nebenwirkung ist leichtes, kurzes Fieber. Der Beweis liegt im Pudding – oder im Schutz –, der ausgezeichnet war, sagt Kapikian; der Impfstoff reduziert das Auftreten schwerer rotaviraler Diarrhoe um bis zu 90 Prozent. RotaShield ist von Wyeth-Ayerst Laboratories lizenziert und wartet auf die FDA-Zulassung. Der Impfstoff, der allen Kindern im Alter von 2, 4 und 6 Monaten empfohlen wird, hat bereits die Zustimmung der Centers for Disease Control, der American Academy of Pediatrics und der WHO erhalten.

Impfstoff Gemüse

Mit dem Aufkommen der Kenntnisse über das Immunsystem der Schleimhäute kamen auch die gentechnischen Werkzeuge hinzu, die es Forschern ermöglichen, Impfstoffmoleküle in Pflanzen einzuschleusen. Der nächste logische Schritt war zu untersuchen, ob Impfstoffe tragende Nahrungspflanzen den Verdauungstrakt immunisieren könnten. Laut William Langridge, Molekularbiologe an der kalifornischen Loma Linda School of Medicine, kamen die Werkzeuge und das Wissen zusammen, die uns auf natürliche Weise auf diesen Weg führten.

Langridge wandelte die plebejische Kartoffel in einen Cholera-Impfstoff um, indem er Gene für das Cholera-Toxin hinzufügte. Bei Mäusen, die die rohen Kartoffeln fraßen, band das Toxin Zellen im Darm und löste die Produktion von Antikörpern gegen Cholera aus. Um die Kartoffeln attraktiver zu machen, kochte Langridge kleine Würfel seiner Spezialspuds, bis überraschenderweise mindestens die Hälfte des Impfstoffs aktiv blieb. Flash-Cooking-Methoden wie Frittieren könnten mehr Impfstoff konservieren, vermutet er. (Stellen Sie sich vor, Sie erhalten Ihre Impfung aus einer Tüte Chips oder einem Teller Pommes.) Langridges Experimente haben das Interesse von Biotechnologieunternehmen geweckt, aber es ist zu früh in Verhandlungen, um sie zu identifizieren, sagt er.

Kartoffeln sind ein Grundnahrungsmittel in Peru, Bolivien und Indien – Ländern, in denen Cholera dehydrierenden Durchfall und Tod verursacht – daher ist die Kartoffel eine gute Zielpflanze, sagt Langridge. Er berechnete, dass der wöchentliche Verzehr einer gekochten Kartoffel einen Monat lang vor Cholera schützen sollte. Booster-Spuds können erforderlich sein, wenn der Schutz fällt. Nahrungspflanzen bringen uns näher an eine kostengünstige, bequeme, effektive und sichere Strategie zur Vorbeugung von infektiösen Darmerkrankungen, sagt Langridge. Wenn essbare Impfstoffe vor Ort in Entwicklungsländern angebaut werden, könnten Transport- und Kühlprobleme vermieden werden, die wirksame Impfprogramme behindern.

Fruchtfliegen Gehirngröße

Während Forscher des Boyce Thompson Institute for Plant Research (BTI) der Cornell University auch mit Impfstoffen auf Kartoffelbasis experimentiert haben, wenden sie sich nun Pflanzen zu, die häufiger roh verzehrt werden. Kartoffeln waren die Proof-of-Concept-Ernte, sagt Cornell-Forscher Hugh Mason, aber Bananen und Tomaten sehen für den menschlichen Verzehr vielversprechender aus.

Im Juni gab BTI eine Forschungs- und Lizenzvereinbarung mit Axis Genetics, einem biopharmazeutischen Unternehmen in Cambridge, England, bekannt. Axis wird die Forschung zu essbaren Impfstoffen von BTI drei Jahre lang unterstützen, im Gegenzug für die ausschließliche Nutzung der BTI-Technologie.

Zurück zum Pflaster

Die vielleicht bemerkenswertesten Impfstoffe in der frühen Entwicklung sind diejenigen, die – wie Injektionen – die Haut passieren, jedoch ohne Nadel. Mehrere Gruppen, darunter die Iomai Corp. in Washington, D.C., arbeiten an einem schmerzlosen Weg, diesen traditionellen Weg in Angriff zu nehmen. Iomai-Forscher fügten Cholera-Toxin zu Diphtherie- und Tetanus-Impfstoffen hinzu und rieben es auf die Haut rasierter Mäuse. Die Kombination aktiviert Langerhans-Zellen in der Haut, einige der mächtigsten der bekannten Immunzellen. Die Mäuse bauten Blut-Antikörper sowohl gegen Diphtherie als auch gegen Tetanus auf.

Der als transkutane Immunisierung bekannte Prozess könnte angesichts der großen Oberfläche der Haut und ihrer starken Immunzellen besonders nützlich sein, sagt Gregory Glenn, wissenschaftlicher Direktor von Iomai. Schließlich könnte das immunstimulierende Gebräu in Verbände oder Pflaster eingearbeitet werden. Anstatt die Arztpraxis mit einem Pflaster wegen einer Impfstichwunde zu verlassen, könnte ein Patient mit dem Impfstoff selbst nach Hause gehen. Es ist eine aufregende Möglichkeit, aber wir müssen noch viel lernen, bemerkt Edelman von der University of Maryland. Forscher wissen beispielsweise nicht einmal, wie der Impfstoff die Haut überquert. Studien zur Erprobung der neuen Methode am Menschen stehen erst am Anfang.

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