Die lukrative Elution

1996 war Johnson & Johnson der unangefochtene König der Bare-Metal-Stents. Stents sind die Netzröhrchen, die den Arterienkollaps nach der Ballonangioplastie, der wichtigsten Behandlung von Arteriosklerose, verhindern: Ein Ballon wird in eine Arterie eingeführt, um Plaque zu entfernen, und wird entfernt. Dann wird ein Stent mit einem weiteren Ballon in die Arterie eingeführt. Der Ballon wird aufgeblasen, um die blockierte Arterie zu öffnen und den Stent gegen die Arterienwände zu drücken; dieser Ballon wird dann entleert und entfernt. J&J hielt ein starkes Patentportfolio, das ihm eine Dominanz auf dem US-amerikanischen Stent-Markt verlieh. Es führte auch in Europa, wo es einem härteren Wettbewerb ausgesetzt war.

Stents revolutionierten die Behandlung von Arteriosklerose in Koronararterien und peripheren Arterien, aber sie trugen wenig dazu bei, eines der Hauptprobleme der Ballonangioplastie anzugehen. In etwa 30 Prozent der Fälle bildete sich um die Verletzungsstelle Narbengewebe, wodurch sich die Arterie wieder verschließt, ein Rückschlag, der als Restenose bezeichnet wird. Stents reduzierten die Restenoserate leicht, aber sie war immer noch hoch.

Heute sind weniger als 10 Prozent der Patienten von Restenose in Koronararterien betroffen, dank der Entwicklung des medikamentenfreisetzenden Stents (DES), der langsam ein Medikament freisetzt, das das Wachstum von Narbengewebe hemmt. Nach Angaben der Millennium Research Group beherrschen medikamentenfreisetzende Stents mittlerweile mehr als 90 Prozent des US-amerikanischen Marktes für Koronarstents mit einem Volumen von 3 Milliarden US-Dollar. DESs sind nicht für periphere Arterien zugelassen.



Johnson & Johnson leistete Pionierarbeit bei der neuen Generation von Stents, aber das 50-Milliarden-Dollar-Unternehmen verlor seine dominierende Marktposition an eine Partnerschaft zwischen dem Medizingerätehersteller Boston Scientific aus Natick, MA, und Angiotech Pharmaceuticals aus Vancouver, BC. Die beiden Unternehmen unterzeichneten 1997 einen Pakt, der zur Entwicklung des Taxus-Stents von Boston Scientific führte, der im März 2004 in den USA eingeführt wurde.

Abstammungs-DNA 23 und ich

Taxus war wohl das erfolgreichste neue Medizinprodukt der Geschichte und erzielte in den ersten neun Monaten allein in den USA einen Umsatz von mehr als 1,4 Milliarden US-Dollar. Und das trotz der unterschiedlichen Geschäftsmodelle der Unternehmen, die es geschaffen haben.

Das Projekt geht auf das Jahr 1996 zurück, als Bill Hunter, Mitbegründer und Chief Scientific Officer von Angiotech Pharmaceuticals, mit seiner eigenen Lösung für das Restenoseproblem an J&J und andere Stenthersteller herantrat. Sein Unternehmen hatte eine Lizenz zur Herstellung von Paclitaxelbetter erhalten, das unter seinem Markennamen Taxolan aus der pazifischen Eibe bekannt ist. Es wurde 1992 als Antikrebsmittel zugelassen und wird von Bristol-Myers Squibb vermarktet. Mit dem Arzneimittel beschichtete Stents funktionierten bei Tieren bemerkenswert gut und hielten die Rattenarterien klarer als unbeschichtete Kontrollstents. Hunter machte die Runde bei den Stent-Herstellern, darunter J&J, Medtronic, Guidant, Boston Scientific und Cook.

Angiotech und J&J führten Gespräche, obwohl J&J bereits an einem DES arbeitete, das Sirolimus verwenden würde, ein von Wyeth vermarktetes Immunsuppressivum. Hunter sprach mit den anderen Unternehmen und behielt dabei Europa im Auge, wo J&J ebenfalls Marktführer war, aber es wurde nichts geregelt. Neue Stents kamen häufig auf den Markt, und andere Unternehmen nahmen J&J Marktanteile ab, sagt Hunter.

Während er über seine Möglichkeiten nachdachte, erhielt Hunter ein ungewöhnliches Angebot. Cook und Boston Scientific waren langjährige Konkurrenten, aber um Angiotech ein attraktiveres Angebot zu unterbreiten, hatten sie beschlossen, sich zusammenzuschließen und eine gemeinsame Vereinbarung vorzuschlagen, die es beiden ermöglichen würde, Paclitaxel-beschichtete Stents zu entwickeln. Die finanziellen Bedingungen für beide Unternehmen wären identisch.

Sie sagten: „Wir verstehen, dass, wenn Sie mit einem Unternehmen zusammenarbeiten möchten, es der Marktführer ist [J&J], aber wären Sie mehr daran interessiert, mit den Unternehmen Nummer zwei und Nummer drei zusammenzuarbeiten?“ Wir dachten, es wäre ein phänomenal gute Idee, sagt Hunter, insbesondere angesichts der Situation in Europa, wo Kardiologen fast monatlich die Marke wechselten.

Rezension 23 und ich

Es wurde sehr schwierig vorherzusagen, wer den besten Stent haben würde. Und egal wie gut das Medikament ist, wenn es mit einem lausigen Stent kombiniert würde, hätte es keine Chance. Wir fühlten uns mit zwei Pferden, wir haben unsere Chancen verdoppelt, konkurrenzfähig zu sein. Im Sommer 1997 unterzeichneten die drei Unternehmen einen Pakt.

Der Vordenker von Boston Scientific
Die Verwendung eines Medikaments war ein neuer Ansatz für das Problem der Restenose. Stents funktionieren nach einem einfachen Prinzip: Ein Ballon dehnt den Stent auf, um die Arterienwand zu stützen, und wird dann entleert und entfernt. Unternehmen hatten an Stent-Designs herumgebastelt, um eine Restenose zu verhindern, aber mit wenig Erfolg. Es war überraschend, dass [nur] wenige Unternehmen vorausschauend genug waren, um sich mit biologischen Ansätzen zu befassen, sagt Hunter.

Die meisten Produkte von Boston Scientific waren typische Medizinprodukte mit geringem Risiko, aber es war offen für ungewöhnliche Ansätze. Nach einer Tätigkeit in der Orthopädieabteilung von Pfizer kam Jim Barry 1992 zu Boston Scientific, um an der Verwendung von Angioplastieballons zur Verabreichung von Medikamenten oder sogar zur Unterstützung bei der Gentherapie zu arbeiten. Aber der Fortschritt war langsam.

Barry erfuhr von Paclitaxel, als er 1996 bei einem Radiologie-Meeting in Vancouver die Mitbegründerin und Beraterin von Angiotech, Lindsay Machan, traf. Da Restenose bei einer Reihe implantierter medizinischer Geräte ein Problem darstellt und Boston Scientific Geräte für gastrointestinale, urologische und andere Anwendungen herstellt, erkannte Barry, dass Paclitaxel etwas ist, das wir in allen unseren Geschäftsbereichen einsetzen können, sagt er. Ihm gefiel auch, dass das Medikament bekannt war und eine lange klinische Vorgeschichte als Krebsbehandlung hatte. Ich dachte, es könnte den regulatorischen Aufwand reduzieren, sagt Barry, der jetzt Vizepräsident für Unternehmensforschung und fortschrittliche Technologieentwicklung von Boston Scientific ist.

Bald nach seiner Rückkehr aus Vancouver begann Barry, sich für ein Abkommen mit Angiotech einzusetzen. Die Unternehmensleiter waren aufgeschlossen, erinnert sich aber an die potenziell lange Entwicklungszeit des medikamentenfreisetzenden Stents: Sie wussten, dass sie viel mehr als die 12 bis 18 Monate, die normalerweise für die Markteinführung eines neuen Medizinprodukts benötigt werden, im Auge hatten. Boston Scientific verfügte auch über wenig internes Know-how im klinischen Studien- und Zulassungsverfahren für Medikamente, das anders und oft strenger ist als das für Medizinprodukte. Gleichzeitig wusste es, dass es einen Blockbuster in den Händen halten könnte.

Und Angiotech war ein attraktiver Partner. Anfang 1996 wurden die mit Paclitaxel beschichteten Stents für die Behandlung von Patienten mit Speiseröhrenkrebs getestet. Wie Angiotech gehofft hatte, verhinderte das Medikament, dass neues Gewebe über die Stents hinauswuchs. Spätere Studien haben seitdem gezeigt, dass Paclitaxel wirkt, indem es die Zellmigration hemmt und die Ansammlung von Narbengewebe deutlich verlangsamt.

Schließlich entschied sich Boston Scientific für eine Partnerschaft mit Angiotech und ging eine neuartige Allianz mit Cook ein. Hunter von Angiotech seinerseits glaubt, dass Boston Scientific und Cook ideale Partner waren. Unternehmen, die hinter den Marktführern stehen, sind in der Regel eher bereit, Risiken bei neuen Technologien einzugehen.

Wenn man mit einer disruptiven Technologie zu einem Marktführer geht, ist er meistens nicht interessiert, sagt Hunter. Wenn sie bereits eine marktbeherrschende Stellung in einem lukrativen Geschäft innehaben, werden sie wahrscheinlich kein Risiko eingehen, das ihr eigenes Produkt kannibalisiert. Wir haben mit [den Unternehmen, die beim Marktanteil zurückgeblieben sind] gesprochen, und das sind die Arten von Unternehmen, die nach oben schauen und sagen: 'Wie kann ich ein Stück von diesem Kuchen bekommen?'

Hunter merkt an, dass J&J insofern ungewöhnlich war, als es das Feld der Bare-Metal-Stents anführte und dennoch über ein DES-Programm verfügte. Dafür verdienen sie viel Anerkennung, sagt er. Angiotech hat seitdem Verträge mit Broncus Technologies über die Verwendung von Paclitaxel in einem implantierten Gerät für Emphysempatienten und mit CABG Medical für Koronararterientransplantate zur Verwendung bei Bypass-Operationen unterzeichnet. Unternehmen, die an der Expertise von Angiotech interessiert sind, versuchen, sich nach oben zu krallen. Nicht, weil wir nicht mit dem Marktführer zusammenarbeiten wollen, sagt Hunter lachend. Es ist nicht so, dass wir eine Vorliebe für Außenseiter haben.

Nach der Unterzeichnung ihres Vertrags machten sich Boston Scientific und Cook an die Arbeit an DESs. Cook schaffte es als erster auf den Markt und führte im September 2002 den Paclitaxel-beschichteten Koronarstent V-Flex Plus PTX in Europa ein. Nach einigen enttäuschenden Ergebnissen klinischer Studien und einer gescheiterten Fusion mit Guidant zog sich das Unternehmen jedoch 2004 aus diesem Markt zurück Konzentrieren Sie sich stattdessen auf die Herstellung von DESs für die Oberschenkelarterie. Sie waren die ersten, die einen Paclitaxel-beschichteten Koronarstent auf den Markt brachten, und das war ein großes Hoch … aber letztendlich hatten sie nicht die Auswirkungen auf die Kardiologie, die wir uns erhofft hatten, sagt Hunter.

Es fühlte sich an wie ein Schraubstock
Stattdessen würde Boston Scientific diese Wirkung haben. Aber die Herstellung des Taxus-Stents war nicht einfach. Eine kritische technische Hürde war die Entwicklung einer Beschichtung für den Stent, die das Paclitaxel nach der Operation etwa sechs Monate lang langsam freisetzt und danach die Narbenreaktion abschwächt. Angiotech hatte das Problem bereits in Angriff genommen, aber Boston Scientific zog es vor, seine eigene Technologie zu entwickeln.

Damit blieb Angiotech an der Seitenlinie, da Boston Scientific seinen neuen Stent methodisch konzipierte und entwickelte. Die größten Fragen betrafen die Dosierung und die Freisetzungsrate des Arzneimittels. Barry begann mit einer hohen Dosis, nur um zu zeigen, dass der arzneimittelbeschichtete Stent tatsächlich in Schweinearterien wirken würde. Zufrieden mit der gewünschten Wirkung führte er eine Reihe von Nachuntersuchungen durch, bei denen er die Medikamentendosis jedes Mal halbierte, bis er eine minimale wirksame Dosis gefunden hatte.

Der nächste Schritt bestand darin, mit dem Polymer herumzubasteln, um die optimale Freisetzungsrate zu finden. Restenose ist im Wesentlichen ein Abtrag des Heilungsprozesses, bei dem glatte Muskelzellen mit solcher Überschwänglichkeit an die Stelle der Verletzung wandern, dass die Arterie erneut verstopft ist. Paclitaxel hemmt diesen Prozess, aber Barry wollte ihn nicht vollständig abschalten. Er nutzte Versuch und Irrtum, um ein Polymer mit einer Wirkstofffreisetzungsrate zu finden, die gerade genug Zellmigration ermöglicht, um die Heilung zu fördern, aber zu verhindern, dass sie über Bord geht.

Jede Studie dauerte drei bis sechs Monate. Einige von ihnen konnten gleichzeitig durchgeführt werden, andere mussten jedoch nacheinander durchgeführt werden, und die Entwicklung zog sich in die Länge. Hunter wurde ängstlich. Er sah zu, wie J&J die Führung in der DES-Entwicklung übernahm. Irgendwann, glaube ich, waren wir J&J in Sachen Entdeckung sogar oder ein bisschen voraus, erinnert sich Hunter. Aber mit jedem Experiment, das Barrys Team durchführte, schwanden seine Chancen, als Erster auf den Markt zu kommen. Der Cypher-Stent von J&J wurde im April 2003 zugelassen, und im Oktober desselben Jahres veröffentlichte J&J eine Studie mit beeindruckenden Forschungsergebnissen: Cypher hatte eine Restenoserate von 5,9 Prozent, verglichen mit 42,3 Prozent bei Bare-Metal-Stents.

Politiker spielt unter uns

Als klar wurde, dass J&J sie auf den Markt bringen würde, machten sich Boston Scientific und Angiotech Sorgen. Wenn Sie auf die damaligen Finanzanalystenberichte zurückblicken, dachten sie, dass es für Boston Scientific schwer sein würde, einen einjährigen Vorsprung von J&J zu haben. [Sie hatten das Gefühl] Ärzte würden sich mit dem Stent von J&J sehr wohl fühlen, erinnert sich Hunter.

Barrys methodischer Ansatz wurde von Marktanalysten und sogar von Hunter kritisiert. Ich erinnere mich, dass ich Jim Tobin, dem CEO von Boston Scientific, sagte: „Wir haben das Polymer, wir kennen die Wirkstofffreisetzung [Eigenschaften], wir sollten voranschreiten… Als Wissenschaftler können Sie, sobald Sie positive Tierdaten haben, dies tun.“ Ich verstehe nicht, warum Sie einen Patienten am nächsten Tag nicht behandeln. Aber Boston Scientific musste arbeiten, um das Polymer genau richtig zu formulieren. Sie mussten eine einheitliche Medikamentenverabreichung erhalten. Es gibt so viele dieser Schritte. Dinge, von denen Sie denken, dass sie in einer Woche lösbar sein sollten, können ein Jahr dauern.

Hunter war mit seinem Unbehagen nicht allein. Barry fühlte den Druck sowohl von Hunter als auch von Tobin. Ich würde in diesem großen Konferenzraum allein mit [Tobin] sitzen. Eines Tages sah er mich an und sagte: ‚Jim, wir sind Fünfter in einem Drei-Pferde-Rennen.‘ Ich hatte Bill auf der einen Seite und Jim Tobin auf der anderen Seite. Es [fühlte sich an] wie ein Schraubstock, sagt Barry.

Am Ende jedoch beugten sich sowohl Tobin als auch Hunter Barrys Bestreben, die Freisetzungskinetik genau richtig zu machen, und im Nachhinein scheint es eine weise Entscheidung zu sein. J&J hat Boston Scientific am Ende zwar auf den Markt gebracht, hatte aber Lieferprobleme. Dies führte zu einem Mangel, der Patienten und Kardiologen verärgerte.

Moment der Wahrheit
Die Taxus-Stents haben die frühen klinischen Studien mit guter Leistung bestanden. Im Jahr 2003 wurde Taxus in Europa eingeführt, aber eine letzte Studie mit dem Namen Taxus 4 blieb aus, bevor die FDA den Stent für den US-Markt zulassen würde. Unter großem Presseecho und großem Getöse wurde angekündigt, dass die Ergebnisse der zulassungsrelevanten Taxus-4-Studie auf dem Transcatheter Cardiovascular Therapeutics-Treffen im September 2003 vorgestellt werden.

In der Nacht zuvor versammelten sich Hunter, Tobin und andere der beiden Kompanien. Hunter erinnert sich an seine Angst. Ich hatte die Daten nicht gesehen, das Management von Boston hatte sie nicht gesehen, und es gab viele Gerüchte über einen Misserfolg. Ich erinnere mich an Tobin: Er sah sich eine Folie an und lachte und reichte sie mir, und dann sah er sich die nächste Folie an und lachte wieder.

Der Versuch war ein großer Erfolg gewesen, mit Ergebnissen auf Augenhöhe mit denen von J&J. Eine Restenose trat bei 7,9 Prozent der Patienten auf, die den Taxus-Stent erhielten, im Vergleich zu 26,6 Prozent der Patienten, die blanke Metallstents erhielten.

Hunter glaubt jetzt, dass seine Angst unnötig war. Boston entschied, dass dies ein Blockbuster werden könnte, und sie wollten sicherstellen, dass es kugelsicher ist, bevor sie weitermachten. Am Ende konnte man den Nutzen sehen. Als das Produkt auf den Markt kam und es all diese Nachfrage gab, konnten sie diese sofort erfüllen, erklärt Hunter. Die Taxus-Stents hatten einige Schwierigkeiten. Boston Scientific rief im Juli 2004 etwa 85.000 Stents vom Markt wegen Fehlfunktionen des Kathetersystems, das den Stent liefert, zurück, aber diese Probleme wurden ohne nennenswerte Marktanteilsverluste gelöst.

das hat mein gehirn zerstört

Taxus überholte den Cypher-Stent von J&J schnell. Boston Scientific hat allein in den ersten 10 Verkaufstagen Taxus-Stents im Wert von etwa 42 Millionen US-Dollar verkauft. Etwas mehr als einen Monat nach der Markteinführung schätzte das Unternehmen, dass Taxus 70 Prozent des DES-Umsatzes ausmachte. Heute macht der Umsatz von Taxus 30 Prozent des Einkommens von Boston Scientific aus. Warum hat der Taxus den Cypher so schnell verdrängt? Immerhin waren die klinischen Studien mit den Stents ungefähr gleichwertig, sagt Rui Avelar, Senior Vice President of Medical Affairs and Communications bei Angiotech. Trotz der Tatsache, dass wir sie geschlagen haben, denke ich, dass es sich bei beiden um sehr gute, vergleichbare Stents handelt. Es ist schwer zu sagen, dass es einen medizinischen Unterschied gibt.

Tatsächlich könnte Boston Scientific den Aufstieg des Taxus seiner Konkurrenz zu verdanken haben. J&J hat bei der Einführung des Cypher einen operativen Fehler gemacht. Es verbreitete aggressiv die Ergebnisse seiner Studie und sorgte für viel Presseecho und Begeisterung unter Kardiologen. Als der Tag der Markteinführung näher rückte, musste J&J einen Rückschlag verkraften: Die FDA teilte J&J mit, dass keine Stents verwendet werden dürfen, die älter als sechs Monate sind. Dies zwang J&J, nur wenige Wochen vor der Markteinführung Tausende von Stents zu entsorgen. Als der Cypher auf den Markt kam, warteten laut Fortune-Magazin 100.000 Patienten auf Stents und J&J hatte 40.000. Das machte den Cypher verwundbar, als Boston Scientific den Taxus einführte.

Die Zukunft
Partnerschaften mit Pharmaunternehmen sind heute die häufigste Form der Zusammenarbeit in der Medizingeräteindustrie, und die gegenseitige Befruchtung zwischen den Branchen wird sich wahrscheinlich fortsetzen. Es ist ein natürlicher Trend, sagt Hunter. Die meisten Medizinprodukte wurden ursprünglich vor Jahrzehnten entwickelt, und jahrelange Verbesserungen und Feinabstimmungen haben die Lücke zwischen konkurrierenden Geräten verringert, sodass Unternehmen nach neuen Wegen suchen, um ihre Produkte von denen der Konkurrenz zu unterscheiden. Unternehmen suchen nach Biologie, um Produktdifferenzierung zu ermöglichen, sagt Hunter.

Darauf setzt Angiotech. Nach seinem Erfolg mit den Taxus-Stents hat das Unternehmen ähnliche Vereinbarungen mit Broncus, CABG Medical und anderen Unternehmen getroffen. Cook arbeitet auch weiterhin mit Paclitaxel-freisetzenden Stents; sein neues Zilver-System ist für den Einsatz im Bein gedacht. Angiotech sieht die Möglichkeit, durch die Art der Vereinbarung mit Boston Scientific weitere Geschäfte aufzubauen. Sein Ziel ist es, effektiv der pharmazeutische Arm der Medtech-Industrie zu werden, sagt Avelar. Angiotech und der Trend, den seine Partnerschaften repräsentieren, sind beide sehenswert.

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