Wie Gene Silencing Heilung bieten kann

Die Fähigkeit, Gene durch eine Technik namens RNA-Interferenz (RNAi) selektiv zum Schweigen zu bringen, hat die Biologie revolutioniert. Wenn Forscher einer Zelle im Labor eine doppelsträngige RNA-Kopie eines bestimmten Gens geben, verhindert die Zelle, dass ihre native Kopie dieses Gens exprimiert wird. Forscher können jetzt die Funktion jedes Gens untersuchen, indem sie es mit RNAi zum Schweigen bringen und dann überwachen, wie sich der Betrieb einer Zelle auswirkt. Therapien, die auf der Technik zur Bekämpfung von Krankheiten wie Makuladegeneration beruhen, befinden sich derzeit in klinischen Studien (siehe RNAi-Therapien in der Entwicklung ).

RNA-Interferenz wurde zuerst von Andrew Fire und Craig Mello durch ihre oben gezeigte Arbeit an C. elegans-Würmern entdeckt. (Bildnachweis: James King-Holmes / Science Photo Library)

RNAi wurde erstmals 1990 in Petunienpflanzen von Forschern der DNA Plant Technology Corporation in Oakland, Kalifornien, beobachtet, aber zu diesem Zeitpunkt wussten sie nicht, wie oder warum dies geschah. 1998 haben Wissenschaftler unter der Leitung von Andrew Feuer , jetzt Professor für Pathologie und Genetik an der Stanford Medical School, und Craig Mello , heute Professor für Molekulare Medizin an der Medical School der University of Massachusetts, charakterisierte den Mechanismus des Gen-Silencing. Ihre akribischen Experimente mit Würmern zeigten, dass doppelsträngige RNA der Schlüsselfaktor ist. Es gab viele ungeklärte Phänomene, die wir zu einem Puzzle zusammensetzten, das wie eine reine RNA-Geschichte aussah, sagt Fire. Das Paar gewann die 2006 Nobelpreis für Physiologie oder Medizin für ihre Arbeit an RNAi aus dem Jahr 1998.



RNAi kommt natürlich vor, sagt Fire, und ist eines der Werkzeuge der Zellen zur Regulierung der Genexpression. Das Phänomen scheint eine Rolle bei der Bekämpfung von Virusinfektionen zu spielen und kann auch an den molekularen Veränderungen beteiligt sein, die dazu führen, dass Zellen krebsartig werden. Technologieüberprüfung sprach mit Andrew Fire über das Potenzial von RNAi für Therapeutika und über seine aktuellen Arbeiten zur Bedeutung von Gen-Silencing bei Krankheiten wie Krebs.

Technologieüberprüfung : Wie funktioniert die RNA-Interferenz allgemein?

Argumente gegen den grünen New Deal

Andreas Feuer: Der Mechanismus beinhaltet im Wesentlichen Erkennung und Reaktion. Wenn eine Zelle doppelsträngige RNA sieht, besteht ihre erste Reaktion darin, sie in Stücke zu zerhacken, was verständlich ist, da doppelsträngige RNA eine charakteristische Struktur ist, wenn Viren replizieren. Wenn die Zelle es sieht, ist es eine gute Idee, es zu zerhacken. Aber die Zelle geht noch einen Schritt weiter. Es will nicht nur das Zeug zerhacken, sondern auch alles finden, was so aussieht, falls es eine RNA übersehen hat, die den Weg zum Einzelstrang gefunden hat (die Zelle hat es nicht so einfach Zeit, schädliche einzelsträngige RNA zu erkennen). Die Zelle nimmt also die zerhackten RNA-Stücke und sucht nach ähnlichen Dingen. Wenn es etwas findet, zerhackt es das. Es zerhackt nicht nur ein bedrohliches Molekül, sondern verwendet diese Informationen dann, um Dinge zu verfolgen, die so aussehen, um sicherzustellen, dass es nicht von einer Sequenz zum Opfer fällt, die aus doppelsträngiger RNA stammt – doppelsträngiger RNA Es ist ein Indikator für die Zelle, dass sich ein RNA-Molekül repliziert, denn dann würde es eine doppelsträngige Form annehmen.

RNAi-Therapien in der Entwicklung
KrankheitStadium der EntwicklungUnternehmenMakuladegenerationBetritt klinische Studien der Phase II in diesem JahrSirna, AcuityRespiratory Syncytial Virus (Lung Infection)Betritt klinische Studien der Phase IIAlnylamVirale HepatitisEinreichendes Antrags auf Beginn klinischer StudienSirnaParkinson-KrankheitPräklinische ForschungAlnylam

KINDER : Glauben Sie, dass die RNA-Interferenz als ein Weg zur Bekämpfung von Viren entstanden ist?

VON : Die meisten Leute auf diesem Gebiet würden den Vorschlag akzeptieren – zunächst von Leuten, die in Pflanzen arbeiteten, nicht wir –, dass es sich um ein antivirales System handelt. Das ist bei Säugetiersystemen etwas weniger klar, aber ich denke, es wird auch so sein. Eine der Funktionen des gesamten [RNAi]-Systems ist antiviral, aber es gibt wahrscheinlich auch andere Funktionen, und wir würden gerne mehr über diese Funktionen in Würmern erfahren.

KINDER : Sind Sie an einem der Startups beteiligt, die RNA-Interferenztherapeutika entwickeln?

ein Algorithmus ist:

VON : Nur als Cheerleader. Ich habe keine direkte Beteiligung, aber ich kenne eine Reihe von Leuten bei Alynylam, Sirna, Isis und ein paar anderen beteiligten Unternehmen. Ich habe es genossen, sie zu beobachten. Die Leute, die an diesen Unternehmen beteiligt sind, waren sehr vorsichtig mit dem, was sie sagen, weil nicht klar ist, ob es nächstes Jahr funktionieren wird, ob der erste oder der fünfzehnte Versuch funktionieren wird, wie oft wir zurück in die Labor für ein bestimmtes Ziel oder eine bestimmte Krankheitsanwendung, um wirklich mehr herauszufinden. Ich denke, sowohl die technische Seite als auch die Finanzleute sind sich bewusst, dass es sich um ein langfristiges Projekt handeln muss, das kurzfristig Früchte tragen könnte, aber wahrscheinlich auf lange Sicht funktionieren wird.

Das Prinzip ist sehr gut. Wenn Sie RNA zum Ziel bringen könnten, könnten Sie einige wirklich coole Therapeutika haben. Nicht, dass man alles heilen könnte, nicht dass alles perfekt funktionieren würde, aber es gibt einige Dinge. Die Lieferung ist bei allem ein großes Thema. Es wurde gute kreative Arbeit geleistet, aber jedes Mal, wenn ein neues Verabreichungssystem erfunden oder sogar modifiziert wird, das seine eigenen klinischen Tests auf Wirksamkeit, Sicherheit und Spezifität erfordert. Das ist etwas, das die Arbeit von Natur aus nicht unmittelbar macht. Das soll nicht heißen, dass einige der laufenden Versuche nicht erfolgreich sein werden, aber ich denke, wir hoffen alle, dass noch mehr kommen wird.

KINDER : An was arbeitest du jetzt?

Bereich vier Kendall-Quadrat

VON : Wir arbeiten an grundlegenden Mechanismen der Stilllegung in unserem Lieblingsmodell, dem immer noch dem Wurm, und wie diese Mechanismen reguliert werden und was sie für den Organismus selbst tun. [Wir suchen auch nach] Gen-Silencing-Ereignissen bei Krankheiten. Es gibt Leute hier [in Stanford], die ein enormes Wissen über verschiedene Details von normalem und erkranktem Gewebe haben und bei denen wir nach bestimmten Fällen suchen könnten, in denen Krankheit und optimale Behandlung mit dem Eingriff des Gene-Silencing-Mechanismus korrelieren. Wir versuchen in bestimmten Fällen herauszufinden, wie [die Eigenschaften eines Gewebes] mit der Aktivierung des Gen-Silencing-Mechanismus korrelieren. Wir freuen uns darauf, Beispiele zu finden, in denen wir verstehen, was vor sich geht, und Fälle zu finden, in denen wir die Therapie leiten oder intelligente [Behandlungs-] Entscheidungen treffen können, insbesondere bei Tumoren, basierend auf dem molekularen Charakter bestimmter Gewebe.

KINDER : Können Sie mir ein Beispiel für eine Krankheit nennen, an der Gen-Silencing beteiligt ist?

VON : Krebs ist wirklich der Hauptakteur in diesem Bereich. Bei Krebs werden viele Gene zum Schweigen gebracht; das ist schon länger bekannt. Diese scheinen kleine RNA-abhängige Mechanismen zu beinhalten. Einige der Arten von Genen, die zum Schweigen gebracht werden, sind an der Kontrolle des Zellzyklus beteiligt: ​​Wenn Sie diese Gene zum Schweigen bringen, erhalten Sie Zellen, die bösartig werden können. Es ist ein Multi-Hit-Phänomen; Es gibt viele verschiedene Veränderungen in den genetischen Fähigkeiten von Zellen, die bei Krebs auftreten. Aus vorläufigen Ergebnissen an anderer Stelle geht hervor, dass einige der Änderungen wahrscheinlich kleine RNAs betreffen.

KINDER : Hat Ihre Arbeit zum Gen-Silencing in Keimzellen Anwendungen für die Stammzellforschung?

VON : Keimzellen [aus denen Spermien und Eizellen hervorgehen] scheinen sich selbst am Laufen halten zu müssen, basierend auf einigen intrinsischen Mechanismen, die den Mechanismen von Stammzellen ähneln. Die RNAi-Maschinerie scheint daran beteiligt zu sein, aber niemand weiß, wie diese Verbindung aufgebaut ist. Es gibt einige interessante Verbindungen zwischen dem Bereich der RNA-Regulierung und der Stammzellforschung. Es besteht großes Interesse an adulten Stammzellen und wie RNAi verwendet werden könnte, um sie entweder zu verstehen oder um die Mechanismen aufzulösen, die für ihre Funktion verantwortlich sind.

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