Generische Biotechnologie

Seit ihrer Einführung in den 1980er Jahren bedeuten Biotech-Medikamente auf Basis natürlicher Proteine ​​für Millionen von Patienten den Unterschied zwischen Leben und Tod und helfen bei der Behandlung von Diabetes, Krebs, Multipler Sklerose, Herzinfarkt und zahlreichen genetischen Erkrankungen. Sie steigern die Lebensqualität von Millionen von Menschen mit Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis und Parkinson. Aber solche Medikamente mit großen Molekülen sind auch mit hohen Preisschildern verbunden. Interferon beta, das zur Behandlung von Multipler Sklerose verwendet wird, kostet 10.000 bis 14.000 US-Dollar pro Jahr. Krebsbehandlungen wie Herceptin können 20.000 bis 30.000 US-Dollar kosten. Und die Preise für Medikamente für einige seltene Krankheiten können jährlich 200.000 Dollar übersteigen. Die Menschen brauchen diese Medikamente zum Überleben, sagt Abbey Meyers, Gründerin und Präsidentin der National Organization for Rare Disorders. Wenn sie es sich nicht leisten können, sind sie tot.

Patente für die ersten biotechnologischen Medikamente sind vor drei Jahren abgelaufen ( sehen Einige potenzielle Biogenerika ), aber die günstigeren generischen Versionen, die normalerweise erscheinen, sobald ein Medikament den Patentschutz verliert, müssen noch auf den US-Markt kommen. Glaubt man den Argumenten wegweisender Biotech-Unternehmen wie Genentech und Amgen, so liegt das Problem in der Komplexität proteinbasierter Medikamente – oder Biologika –, die ihre Duplizierung außerordentlich erschwert. Ohne exakte Vervielfältigung riskieren Generikahersteller, Medikamente einzuführen, die möglicherweise nicht wirken oder Patienten sogar schaden könnten. Alles kann nachgebaut und kopiert werden, sagte Robert Garnick, Senior Vice President für Regulatory Affairs, Qualität und Compliance bei Genentech, im September vor einem Gremium der US-amerikanischen Food and Drug Administration. Einige Dinge sind jedoch viel sicherer [zu kopieren] als andere.

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Diese Geschichte war Teil unserer Dezember-Ausgabe 2004



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Tatsache ist jedoch, dass mehrere Unternehmen beispielsweise in China und Lateinamerika bereits Generika von Proteinmedikamenten verkaufen. Die Europäische Union ist wahrscheinlich als nächstes dran. Solche Biogenerika existieren in den USA nicht, hauptsächlich weil es keinen Mechanismus für ihre Zulassung und ihren Verkauf gibt. Die FDA hat wiederholt versprochene Leitlinien dazu verschoben, welche Art von Tests Biogenerika durchlaufen müssen, um eine Zulassung zu erhalten; selbst wenn es Richtlinien liefert, hat es möglicherweise nicht die rechtliche Befugnis, generische Versionen vieler biotechnologischer Medikamente zu genehmigen. Und natürlich hat die Biotech-Industrie bereits begonnen, gegen Biogenerika Lobbyarbeit zu leisten.

Aber ihre Zeit kann dennoch reif sein. Da die Kosten für biologische Medikamente steigen und die Zahl der abgelaufenen Patente steigt, drängen Patientengruppen, Kostenträger im Gesundheitswesen und Generikahersteller auf Veränderungen. Nur wenige Patienten können sich Biologika tatsächlich leisten, und selbst wenn die Krankenkassen ihre Kosten übernehmen, stellen die Medikamente eine unerträgliche und wachsende Belastung für das Gesundheitssystem dar. Medicare gibt beispielsweise schätzungsweise 1 Milliarde US-Dollar pro Jahr für Erythropoietin aus, ein Protein zur Behandlung von Anämie bei Krebs- und Nierenversagenspatienten. Kaiser Permanente, die größte HMO in den Vereinigten Staaten, hat seine Ausgaben für Biologika zwischen 1998 und 2003 mehr als verdreifacht und erwartet, dass sich diese Zahl bis Ende 2005 noch einmal verdoppeln wird.

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Diese Situation, in der manche Patienten nur auf ein ruinös teures patentiertes Medikament hoffen, war bis zum Aufkommen konventioneller Generika auch für traditionelle niedermolekulare Medikamente charakteristisch – und trug dazu bei, dass die Pharmaindustrie den Ruf der Gier erlangte. Das negative Image der Pharmakonzerne in der Öffentlichkeit blieb der Biotech-Industrie im Großen und Ganzen erspart, sagt MIT-Ökonom Ernst Berndt. Das ganze Problem des generischen Einstiegs bringt sie in eine sehr unangenehme Position, die sie wie große Pharmaunternehmen aussehen lässt.

Eine wachsende Zahl traditioneller Generikahersteller und aufstrebender Biotech-Unternehmen hofft, genau dieses Bild von Biotech-Pionieren zeichnen zu können. Mit neuen Technologien könnten sie beweisen, dass ihre viel billigeren Arzneimittelkopien mit den Originalen identisch sind – und genauso sicher und wirksam. Gesetzgeber und Aufsichtsbehörden nehmen das zur Kenntnis. Im Juni hielt der Justizausschuss des US-Senats Anhörungen zu diesem Thema ab, und die FDA begann im September mit einer Reihe von Workshops, um die Risiken von Biogenerika und die verfügbaren Technologien zu ihrer Eindämmung zu bewerten. Obwohl die Probleme kompliziert sind, glauben immer mehr Experten, dass US-Patienten irgendwann Zugang zu Biogenerika haben werden.

Einige potenzielle Biogenerika
Arzneimittel Zustand behandelt Ablauf des US-Patents
Insulin Diabetes 2001
Menschliches Wachstumshormon Kleinwuchs und Muskelschwund im Zusammenhang mit AIDS 2003
Interferon beta-1a Multiple Sklerose 2003
Erythropoietin Anämie im Zusammenhang mit Nierendialyse oder Krebsbehandlung 2004
Alteplase Herzinfarkt, Schlaganfall, Blutgerinnsel in der Lunge und andere Erkrankungen mit Blutgerinnseln
2005
Filgrastim Niedrige Anzahl weißer Blutkörperchen und Infektionsrisiko im Zusammenhang mit der Krebsbehandlung 2006

Das Proteinproblem

Angehende Biogenerika-Hersteller stehen auf dem US-Markt vor zwei großen Hindernissen. Der größere von beiden ist das Fehlen eines regulatorischen Rahmens für generische Proteinmedikamente. Aber dieses Problem ist mit dem anderen verbunden: wie man beweisen kann, dass ein generisches Biologikum dem Original chemisch und therapeutisch gleichwertig ist. Bei herkömmlichen Arzneimitteln wie Aspirin oder sogar bei modernen Medikamenten wie Lipitor oder Viagra ist der Prozess unkompliziert. Diese Medikamente bestehen aus relativ einfachen, kleinen Molekülen, die Generikahersteller direkt im Labor synthetisieren und dann chemisch analysieren können, um sicherzustellen, dass sie rein und mit den Markenversionen identisch sind. Die FDA genehmigt Generika auf der Grundlage dieses Nachweises sowie kleine klinische Studien, an denen normalerweise etwa 30 Patienten teilnehmen, um zu zeigen, dass der Körper die Kopien auf die gleiche Weise verstoffwechselt wie die Originale. Da Generika-Unternehmen keine großen und teuren klinischen Studien durchführen müssen (oder für die ursprüngliche Forschung und Entwicklung bezahlen müssen), können sie die Medikamente günstig verkaufen und trotzdem Gewinn erzielen.

Im Gegensatz dazu sind Proteinmedikamente riesige, komplizierte Moleküle. Chemiker können sie nicht oder in manchen Fällen gar nicht billig herstellen, deshalb manipulieren Biotech-Firmen Bakterien und andere Zellen dafür gentechnisch. Die Abhängigkeit von lebenden Zellen verleiht dem Prozess eine Black-Box-Qualität; kleine Veränderungen beispielsweise der Temperatur oder der Reinigungsbedingungen können unbeabsichtigte Folgen haben, die Wirkung eines Medikaments beeinträchtigen oder sogar schwere Nebenwirkungen verursachen. Laut Walter Moore, Vizepräsident für Regierungsangelegenheiten bei Genentech, der Firma, die zuerst rekombinantes Insulin herstellte, definieren sich unsere Produkte nicht durch ihre chemische Zusammensetzung, sondern durch den Prozess, durch den sie hergestellt werden. In gewissem Maße scheint die FDA zuzustimmen; Die Behörde genehmigt nicht nur das fertige Produkt für biotechnologische Medikamente, sondern auch den Produktionsprozess, der oft gesonderten Patenten unterliegt oder als Betriebsgeheimnis gilt.

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Nichts davon schließt jedoch das Kopieren von Proteinmedikamenten aus. In den Vereinigten Staaten werden mehrere patentierte Versionen von Erythropoietin, Insulin, menschlichem Wachstumshormon und Interferon beta verkauft. Jede Version unterscheidet sich jedoch geringfügig von den anderen und hat die gesamte Bandbreite der für ein neues Medikament erforderlichen klinischen Tests durchlaufen – eine Qualifikation, die einige Biotech-Innovatoren darauf bestehen, dass jedes Proteinmedikament, sei es ein Unikat oder eine Kopie, erfüllen muss. Dieser Handelsverband würde sich mit einem Prozess ohne klinische Studien unwohl fühlen, sagt Sara Radcliffe, Geschäftsführerin für Wissenschaft und Regulierung bei der Biotechnology Industry Organization. Eine solche Anforderung würde den Wettbewerb durch Generika effektiv verhindern.

Neue Technologien könnten jedoch die Präzision der Proteincharakterisierung verbessern, dazu beitragen, Biotech-Produkte von den Prozessen zu trennen, die zu ihrer Herstellung verwendet werden – und möglicherweise den Umfang der erforderlichen klinischen Tests reduzieren. Generika-Firmen wie das israelische Teva und GeneMedix in England zum Beispiel verwenden sich ständig verbessernde Analysetechniken und Computermethoden, um die dreidimensionalen Strukturen von Proteinen genau zu charakterisieren. Diese Strukturen – die Produkte einer äußerst komplizierten Reihe von Drehungen und Falten, während die Proteine ​​in der Zelle hergestellt werden – beeinflussen die Wirksamkeit, Potenz und Nebenwirkungen der Moleküle tiefgreifend.

Startups wie Momenta Pharmaceuticals in den USA und das britische Procognia haben Technologien entwickelt, um eine andere Quelle der Unbeständigkeit von Proteinen zu untersuchen: die Zuckermoleküle, die bei ihrer Herstellung oft an sie gebunden werden. Die Enzyme in Säugetier- und menschlichen Zellen, die diese Zucker zu Proteinen hinzufügen, folgen Regeln, die mit den Wachstumsbedingungen der Zellen zu variieren scheinen. Momenta hat proprietäre Enzyme, traditionelle Analysetechniken und einzigartige Rechenalgorithmen kombiniert, um solche Zucker präzise zu kartieren. Procognia verwendet zuckerdetektierende Arrays, analog zu Genchips, die Gensequenzen oder -aktivität analysieren, um dasselbe zu tun. Aus technischer Sicht glaube ich, dass es möglich ist, ein Protein vollständig zu charakterisieren, sagt Alan Crane, CEO von Momenta. Wenn Sie nachweisen können, dass alles gleich ist, was sind die Argumente dafür, ein Generikum nicht zuzulassen?

Biogenerische Bürokratie

Abgesehen von technischen Argumenten behaupten viele, dass die FDA nicht einmal die Befugnis hat, die meisten Biogenerika zuzulassen. Als in den 1980er Jahren die US-Gesetze für Generika verabschiedet wurden, standen die brandneuen, komplexen biotechnologischen Medikamente noch nicht zur Diskussion. Zu der Zeit, als sie diskutierten, war niemandem in den Sinn gekommen, dass die Technologie so weit fortgeschritten sein würde, dass generische Biologika hergestellt werden könnten, sagt Janice Reichert, Senior Research Fellow am Tufts Center for the Study of Drug Development. Infolgedessen gelten die bestehenden Generika-Gesetze nur für niedermolekulare Arzneimittel, nicht für Biologika.

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Während eines Vorstoßes im Jahr 2003, den Patientenzugang zu Medikamenten zu verbessern, kündigte die FDA Pläne an, Richtlinien herauszugeben, die mit der Definition eines Zulassungsverfahrens für generische Proteinmedikamente beginnen würden, aber sie wurden bisher zweimal verzögert – möglicherweise aufgrund der Unsicherheit der Behörde über ihre Rechtsposition . Selbst diese Richtlinien, die die Aufsichtsbehörden angegeben haben, würden nur für einige wenige Biologika gelten: relativ einfache, gut definierte Proteine ​​wie menschliches Wachstumshormon und Insulin. (Tatsächlich hat Sandoz, der Generika-Zweig des Schweizer Arzneimittelherstellers Novartis, bereits einen Antrag auf eine generische Version des menschlichen Wachstumshormons gestellt, in der Überzeugung, dass die FDA befugt ist, dieses zu genehmigen.) Die einfachste Lösung wäre eine Verlängerung der bestehende Generika-Gesetze, die alle proteinbasierten Medikamente abdecken, und die Senatoren Orrin Hatch und Patrick Leahy scheinen darauf vorbereitet zu sein, diese Maßnahmen zu ergreifen. Das Paar sponserte im Juni Anhörungen zu Biogenerika im Justizausschuss des Senats, und Leahys Mitarbeiter hoffen, 2005 ein Gesetz einzuführen, das den Rahmen für niedermolekulare Generika auf Biologika anwenden würde.

Biotech-Unternehmen werden solche Gesetze unweigerlich bekämpfen, genauso wie traditionelle Arzneimittelhersteller sich gegen die Einführung niedermolekularer Generika ausgesprochen haben. Viele der aktuellen Argumente entsprechen denen vor zwei Jahrzehnten. Unternehmen behaupten beispielsweise, dass Nachahmerproteine ​​die Einnahmen so stark reduzieren werden, dass die teure Forschung, die zur Entwicklung neuer lebensrettender Medikamente erforderlich ist, verlangsamt oder sogar zum Erliegen kommt. Das Innovationstempo bei niedermolekularen Arzneimitteln erfuhr jedoch keine solche Verlangsamung. Tatsächlich haben Generika Pharmaunternehmen gezwungen, Verbesserungen zu entwickeln, wie beispielsweise Formulierungen mit verzögerter Freisetzung oder länger wirkenden Formulierungen, um ihren Marktanteil zu halten.

In der Zwischenzeit hat die FDA eine Reihe öffentlicher Workshops begonnen, um die verfügbare Technologie zu bewerten und Feedback von Interessengruppen einzuholen. Die erste Sitzung, die im September stattfand und den Aufsichtsbehörden bei der Bewertung wissenschaftlicher Argumente helfen sollte, entwickelte sich zu einem stark polarisierten Hin und Her zwischen Biotech-Pionieren und Biogenerika-Herstellern. Über die Ausgestaltung etwaiger Regelungen hat die Agentur bislang geschwiegen und einen zweiten Workshop für Anfang 2005 geplant.

Aber selbst wenn Biogenerika in den USA auf den Markt kommen, können Patienten und Versicherer möglicherweise nicht die gleichen Kosteneinsparungen erzielen wie bei herkömmlichen Generika. Die Preise könnten nicht so stark sinken, sagt Momenta’s Crane, weil die Hürden in erster Linie höher sind. Die niedrigeren Preise von Generika – in der Regel 50 bis 66 Prozent des Originals – resultieren aus dem verkürzten Zulassungsverfahren und der Tatsache, dass viele Staaten Generika-Substitutionen in Apotheken vorschreiben, sodass Hersteller auf eine kostspielige Vermarktung verzichten können. Biogenerika werden mit ziemlicher Sicherheit strengeren Vorabprüfungsanforderungen ausgesetzt sein als niedermolekulare Generika, zumindest bis die FDA davon überzeugt ist, dass Nachahmerproteine ​​gut genug analysiert werden können, um zu beweisen, dass sie mit den Originalen identisch sind. Und die meisten Biologika werden in Krankenhäusern verabreicht und nicht in Apotheken abgegeben; Da sich Generikahersteller einem harten Kampf stellen müssen, um Ärzte von der Sicherheit und Wirksamkeit ihrer Medikamente zu überzeugen, bedeutet dies mehr Ausgaben für das Marketing.

Dennoch, so Carole Ben-Maimon, Präsidentin des Biogenerika-Entwicklers Duramed Research, zeigt eine Rechnung, dass Biogenerika – insbesondere selbstverabreichte Medikamente wie Insulin und menschliches Wachstumshormon – auf lange Sicht die Hälfte erreichen könnten -Abzeichen. Auch John Langstaff, CEO des kanadischen Biogenerika-Unternehmens Cangene, hält einen Preisrückgang von 40 Prozent für einige Medikamente für möglich. Andere halten einen Rückgang von 10 bis 20 Prozent für realistischer. Obwohl nicht ideal, wäre selbst ein Rabatt von 10 Prozent bei Medikamenten, die jedes Jahr Tausende von Dollar kosten, erheblich.

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Biogenerika werden mit ziemlicher Sicherheit in den nächsten fünf Jahren ihr Debüt in den USA feiern: Die Kosten werden sie erzwingen, die Technologie wird sie ermöglichen und die Politik wird sie verzögern. In der optimistischsten Vision der biogenerischen Zukunft werden Diabetiker in der Lage sein, ihren Zustand für den Preis eines täglichen Milchkaffees zu kontrollieren, und Krebskranke werden in der Lage sein, ihre Krankheit zu bekämpfen, ohne ihre Familien in den Ruin zu treiben. Niedrigere Kosten könnten auch dazu führen, dass Versicherer, einschließlich Bundes- und Landesbehörden, bereit sind, Biologika zu versichern und ihre Verfügbarkeit weiter auszubauen. Da die Zahl der unbezahlbaren Proteinwirkstoffe ansteigt, werden Biogenerika nicht nur hilfreich, sondern unverzichtbar – sie treiben eine neue Art von Biotech-Revolution voran.

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