Die Genfabrik

An einem Tag in leuchtenden Farben im letzten Herbst versammelte sich eine besorgte Gruppe von Architekten, Bauunternehmern, Ingenieuren und Wissenschaftlern im Keller eines Gebäudes in Rockville, Maryland. Das Gebäude sollte bis Ende des Jahres in die größte DNA-Sequenzierungsfabrik der Welt umgewandelt werden Welt, aber das Planungstreffen bestätigte, dass sich die Probleme häuften. Die Lieferung eines wichtigen Dampferzeugers war in Verzug geraten. Und es war nicht einmal klar, ob die Wände des 113.000 Quadratmeter großen Bürogebäudes, das von einem Rüstungsunternehmen bewohnt war, aber jetzt entkernt war, alle Rohre und Drähte aufnehmen würden, die für den Betrieb der neuen Labors benötigt werden.

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Die Auftragnehmer waren unruhig, aber wenn die im Raum anwesenden Wissenschaftler nicht vor Sympathie übersprudelten, lag es daran, dass sie sich eine noch größere Aufgabe mit einem noch dramatischeren Zeitplan gestellt hatten. Die Forscher arbeiten für Celera Genomics Corp., ein Unternehmen, das im vergangenen Mai gegründet wurde und plant, bis 2001 alle 3,5 Milliarden chemischen Buchstaben der DNA zu entschlüsseln, die die menschliche Vererbung ausmachen. Celera beabsichtigt nicht nur, das ursprünglich vom öffentlich finanzierten Humangenomprojekt (das 1990 begann) gesetzte Zieldatum um vier Jahre zu übertreffen, sondern auch den Auftrag für ein Zehntel des staatlichen Projekts in Höhe von 3 Milliarden US-Dollar zu beenden.

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Diese Geschichte war Teil unserer Ausgabe vom März 1999



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Wenn diese Behauptungen von einem anderen Unternehmen stammten, könnten sie als empörend abgetan werden. Aber Celera ist das Kind von Perkin-Elmer, dem Instrumentenhersteller, der den Markt für automatisierte DNA-Sequenzierungsmaschinen monopolisiert, und J. Craig Venter, dem umstrittensten und produktivsten Genomforscher der Welt. Die Partner vereinbarten, TR eine Vorschau auf die Substanz ihres ehrgeizigen Plans zu geben, und erlaubten einem Reporter, die Entstehung von Celeras Einrichtung zu verfolgen.

Ein Großteil der wissenschaftlichen Expertise, die Celera antreibt, stammt vom Institute for Genomic Research (TIGR), einem 1992 gegründeten unabhängigen Labor, das Venter gegründet hat. Bei TIGR, ebenfalls in Rockville, haben die Mitarbeiter von Venter eine Schnellfeuermethode angewendet, die als Random Shotgun-Ansatz bekannt ist entschlüsseln die Genome von fast einem Dutzend Bakterien. Kein anderes Labor hat mehr DNA-Sequenzmessungen der langen chemischen Buchstabenketten mit den Bezeichnungen A, C, G und T durchgeführt, aus denen das DNA-Molekül besteht. Andererseits wurde Venters Ansatz noch nie an etwas so großem wie dem menschlichen Genom ausprobiert, das etwa 1.000-mal so viel DNA enthält wie eine durchschnittliche Mikrobe. Es ist schwer … das ganze Ausmaß davon zu begreifen, sagt Venter, jetzt Celeras Präsident. Ich kann zumindest mit Millionen umgehen, weil ich sie jetzt die ganze Zeit verbringe.

Das Geld hinter Celera kommt von Perkin-Elmer, einem Instrumentengiganten, für den das Projekt eine dramatische Verschiebung hin zur Kontrolle von Daten bedeutet, anstatt nur Geräte herzustellen und zu verkaufen. Die Entscheidung der Beamten des Hauptsitzes von Perkin-Elmer in Norwalk, Connecticut, einen leistungsstarken neuen Typ von DNA-Sequenzer für sich selbst einzusetzen, hat die Biotechnologie-Branche verblüfft und Vergleiche mit Microsofts Einstieg in das Online-Publishing gezogen. Befürchtungen, das Genom zu kapern, beugten die Partner vor, indem sie versprachen, die Daten kostenlos (aber mit einigen Einschränkungen) an die öffentliche Hand zu übergeben. Zwischen Venters Schrotflintenmethode und Perkin-Elmers tiefen Taschen und neuen Maschinen sieht Celera aus, als könnte sie ihrem Namen gerecht werden: ein Wortspiel für Schnelligkeit, für schnelle Aktion.

Fabrik-Tour

Heute, vier Monate und viele Nächte nach dem angstbesetzten Planungstreffen, ist die Genfabrik fertig. Das einzige Anzeichen dafür, dass sich in dem Glasgebäude das wohl produktivste Molekularbiologie-Labor der Welt befindet, sind zwei riesige Klimaanlagen, die im Gras kauern. Die Kältemaschinen, die zu schwer sind, um auf dem Dach des Gebäudes zu stehen, kühlen 1.600 Kubikmeter Luft pro Minute und leiten sie ins Herz der Anlage, wo 257 neue Sequenziermaschinen in geordneten Reihen summen.

Die grauen, hüfthohen Maschinen des Modells 3700 wurden über zwei Jahre lang von Perkin-Elmers Tochtergesellschaft an der Westküste, Applied Biosystems, nahezu im Geheimen entwickelt. Nur eine dieser Maschinen, sagt Venter, hat mehr Sequenzierungskapazität als viele große akademische Labore, von denen die meisten auf einem früheren Modell namens 377 beruhen. Insgesamt, so berechnet Venter, kann Celera an einem Tag fast so viel DNA entschlüsseln wie alle großen Labore, die vom Human Genome Project finanziert wurden, das letztes Jahr produziert wurde.

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Es ist das Innere dieser neuen Maschinen, das sie so schnell macht. Jede enthält 104 Glaskapillaren: hohle, hauchdünne Röhrchen, die die Maschine automatisch mit einem sirupartigen Polymer befüllen und später mit einer verdünnten Salpetersäurelösung reinigen kann. Die Aufgabe des Sequenzers besteht darin, DNA-Fragmente nach Größe zu sortieren. Von einem elektrischen Feld mitgezogen, bewegen sich kleine Bruchstücke schneller durch die Röhren als große. Die Kapillaren ersetzen umständliche, kantinentablettgroße Platten aus giftigem Gel, die in früheren Modellen verwendet wurden und alle paar Stunden von einem erfahrenen Techniker ausgetauscht werden mussten. Der automatisierte 3700 ist mit Chemikalien und mehr als 1.000 DNA-Proben bestückt und kann fast zwei Tage lang ohne menschliches Eingreifen betrieben werden, sagt Mark Adams, der junge Wissenschaftler, der den Sequenzierungsvorgang von Celera überwacht. Bei voller Auslastung erwartet Celera, jeden Tag 100 Millionen Buchstaben der DNA-Sequenz zu lesen.

Mehr als die Hälfte des Personals von Celera – unterstützt von acht 6 Fuß großen 64-Bit-Computerservern, die sich in einem angrenzenden Gebäude befinden – wird dafür eingesetzt, die Lawine des Datenstroms aus den Sequenzierungseinrichtungen zu entschlüsseln. Federführend bei der Analyse ist Gene Myers, ein beurlaubter Experte für Musteranalyse vom Informatik-Department der University of Arizona.

Die Herausforderung für die Mitarbeiter von Myers besteht darin, eine vollständige Bibel aus 10 in winzige Stücke gerissenen Kopien wieder zusammenzusetzen. Da die Sequenziermaschinen nur kurze DNA-Abschnitte lesen können, muss das Genom zunächst in kleinere Stücke zerlegt werden. Celera-Wissenschaftler nahmen zunächst DNA aus einer Reihe menschlicher Zellen und zerkleinerten sie chemisch in Millionen zufälliger, überlappender Fragmente mit einer Länge von einigen tausend Buchstaben. Um eine Bibliothek dieser Fragmente zu behalten, verpflanzten die Wissenschaftler sie in Kolonien von E. coli-Bakterien. Nach der Schrotflinten-Strategie wird Celera dann 500 Buchstaben von jedem Ende eines Fragments sequenzieren – der Vorgang wiederholt sich über die gesamte Bibliothek hinweg, was 70 Millionen separate Sequenzen ergibt.

Die Aufgabe von Myers besteht darin, Algorithmen zu entwickeln, die diese Elemente nach dem Lesen ihres Codes zusammensetzen können. Obwohl es sich nach einer einfachen Aufgabe anhört – einfach überlappende Buchstaben aneinanderreihen und mit dem Einfügen beginnen – ist es alles andere als. Nimm die zerrissene Bibel. Gebräuchliche Sätze wie Du sollst nicht… oder gesegnet sind sie… würden das Wiederzusammensetzen des guten Buches viel schwieriger machen, weil sich einige Fragmente zu überlappen scheinen, obwohl sie dies in Wirklichkeit nicht tun. Das Genom ist ähnlich vollgestopft mit sich wiederholenden Sequenzen, manche kurz, manche lang, manche liegen in einer Million Kopien vor, andere werden nur zweimal wiederholt.

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Wissenschaftler des öffentlich geförderten Human Genome Project haben deshalb das Genom vor der Sequenzierung mühsam kartiert. In etwa so, als würde man herausfinden, wo die Kapitel der Bibel stehen, bevor man die Seiten zerreißt, bedeutet dies, dass sie dann viele kleine Stapel wieder zusammensetzen müssen, anstatt einen riesigen. Elbert Branscomb, Direktor des Joint Genome Institute des Energieministeriums, hält das 70-Millionen-Teile-Puzzle von Celera für unlösbar. Wie groß das Problem sein wird, kann niemand mäßig schätzen, sagt Branscomb.

Myers behauptet, dass der Schlüssel zur Lösung darin besteht, dass Celeras Puzzleteile paarweise von den Enden eines einzelnen Fragments abgehoben werden, dessen Gesamtlänge sie kennen. Die Paare, glaubt er, werden das Problem genug einschränken, um zu einer einzigartigen Lösung zu gelangen. Externe Wissenschaftler sagen, dass Celeras Strategie ohne die bereits in öffentlich finanzierten Labors entwickelten Sequenzen unmöglich wäre, aber Myers behauptet, dass das Rätsel trotzdem gelöst werden könnte. Informationen von außen seien nur ein Hilfsmittel, sagt er. Wenn wir ein Genom erstellen würden, über das wir keine Daten haben, beispielsweise Bermudagras, könnten wir eine in sich geschlossene Operation durchführen.

Ob Celeras Operation erstklassige Wissenschaft darstellt oder nicht, wird in der Genom-Community noch immer diskutiert. Ohne Zweifel wird Celeras Version des Genoms viele, viele kleine Lücken aufweisen. Eine Fotokopie, wenn Sie so wollen, die das Gesamtbild und die meisten Details wiedergibt, aber möglicherweise nicht dem vom Human Genome Project angestrebten High-Fidelity-Standard entspricht.

Nach dem Genom

Die Daten sind jedoch gut genug, um sie auf den Markt zu bringen. Venter hat angekündigt, die Rohsequenz kostenlos zu verschenken, indem er sie in das öffentliche Online-Repository namens GenBank herunterlädt. Was bleibt also zu verkaufen? Ziemlich viel. Die Gewinne von Celera können größtenteils aus der Lizenzierung einer Datenbank an Pharmaunternehmen resultieren, die die Sequenz in eine leichter zugängliche Form verpackt. Pharmafirmen werden die Daten für Gene mit medizinischen Anwendungen durchsuchen, obwohl Venter sagt, dass Celera zunächst mehrere hundert Gene für sich selbst finden und patentieren wird. Celera wird auch Informationen über einzelne DNA-Buchstaben behalten, die zwischen Menschen variieren und als Einzelnukleotid-Polymorphismen bezeichnet werden. Diese Unterschiede können die Anfälligkeit einer Person für Krankheiten oder toxische Arzneimittelreaktionen vorhersagen. Und jenseits des menschlichen Genoms liegen andere. Der große Agrarkonzern Monsanto hat Celera bereits vorgeschlagen, das Reisgenom zu übernehmen.

Wie Venter gerne betont, ist die Fertigstellung der menschlichen Sequenz lediglich der Beginn einer neuen Ära, in der die Daten zur Verbesserung der menschlichen Gesundheit genutzt werden können. Wenn Celeras Pläne aufgehen, wird uns diese postgenomische Epoche früher als erwartet bevorstehen. Tatsächlich hat Celera den Zeitplan für das Lesen des Genoms vorgezogen, bevor eine einzige Wand für die Renovierung der Fabrik abgerissen worden war. Als Reaktion auf den unerwarteten Wettbewerb haben die Direktoren des öffentlich finanzierten Human Genome Project angekündigt, dass sie nun planen, das gesamte Projekt bis 2003 zu beenden, zwei Jahre früher als ursprünglich vorgesehen. Und bis 2001, als Celera versprach, seine Daten zu veröffentlichen, haben Wissenschaftler des öffentlichen Sektors geschworen, einen entsprechenden Arbeitsentwurf vorzulegen. Ob öffentliches Genom oder privat, Schnelligkeit ist definitiv an der Tagesordnung.

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