Der Brunnen der Gesundheit

Fast zwei Jahrzehnte lang hat Richard Weindruch, Medizinprofessor an der University of Wisconsin-Madison, die Hälfte einer Kolonie von 78 Rhesusaffen mit einer ernährungsphysiologischen, aber stark kalorienarmen Diät gefüttert – 30 Prozent weniger Kalorien als sie sind der Kontrollgruppe zugeführt. Wissenschaftler wissen seit fast 70 Jahren, dass eine solche Kalorienbeschränkung die Lebensdauer von Nagetieren verlängert, und Weindruch ist entschlossen herauszufinden, ob sie auch die Lebensdauer eines der nächsten Verwandten des Menschen verlängern kann.

Für eine sichere Antwort ist es noch zu früh. Die Affen in Weindruchs Labor werden erst jetzt alt. Und da noch 80 Prozent von ihnen leben, gebe es zu wenige Todesfälle, um darauf hinzuweisen, ob die Tiere mit der eingeschränkten Diät länger leben werden, sagt Weindruch. Aber eines ist schon jetzt klar: Die Affen mit der eingeschränkten Diät sind gesünder. Ungefähr doppelt so viele Affen in der Kontrollgruppe starben an altersbedingten Krankheiten, und vielleicht am dramatischsten, keines der Tiere mit eingeschränkter Diät hat Diabetes entwickelt, eine der häufigsten Todesursachen bei Rhesusaffen.

Das Wissen

Diese Geschichte war Teil unserer Ausgabe vom März 2006



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Diese ermutigenden, wenn auch vorläufigen Ergebnisse werden sicherlich diejenigen erfreuen, die sich in der Hoffnung auf ein längeres Leben stark kalorienreduziert ernähren. Aber ihre wirkliche Bedeutung ist der weitere Beweis, den sie liefern, dass die Kalorienrestriktion die molekularen und genetischen Ereignisse beeinflusst, die das Altern und die Alterskrankheiten bestimmen. Obwohl eine Kalorienbeschränkung für alle außer den entschlossensten Diätassistenten unpraktisch ist, bietet sie einen unschätzbaren Einblick in die Molekular- und Zellbiologie der Krankheitsresistenz und des Alterungsprozesses.

Terroristen dein Spiel ist durch

Bis vor etwa einem Jahrzehnt glaubten die meisten Biologen, dass der Alterungsprozess nicht nur immens komplex, sondern auch unvermeidlich sei. Menschen altern, so vermuteten sie, ähnlich wie ein altes Auto: Irgendwann fällt alles einfach auseinander. In den frühen 1990er Jahren fand Cynthia Kenyon, eine junge Molekularbiologin an der University of California in San Francisco, dass die Mutation eines einzelnen Gens, genannt daf-2 , bei Würmern verdoppelt ihre Lebensdauer. Vor der Entdeckung, sagt Kenyon, dachten alle, das Altern sei einfach passiert. Um das Altern zu kontrollieren, musste man alles reparieren, also war es unmöglich. Kenyons Forschung schlug eine überzeugende Alternative vor: dass ein relativ einfaches genetisches Netzwerk die Alterungsrate steuert.

Das Rennen um den genetischen Jungbrunnen war eröffnet. Innerhalb weniger Jahre fand Leonard Guarente, Biologe am MIT, dass in Hefe ein anderes Gen eine ähnlich dramatische Verlängerung der Lebensdauer bewirkte. Bald darauf machten Guarente und seine MIT-Mitarbeiter eine weitere überraschende Entdeckung: das Hefe-Anti-Aging-Gen, genannt Sir2 , benötigt für seine Aktivität ein gemeinsames Molekül, das an zahlreichen Stoffwechselreaktionen beteiligt ist. Guarente, so schien es, hatte einen möglichen Zusammenhang zwischen einem Anti-Aging-Gen und der Ernährung gefunden. Das Gen, dachte Guarente, könnte für die gesundheitlichen Vorteile der Kalorienrestriktion verantwortlich sein; und tatsächlich bestätigte das Labor bald, dass eine Kalorienrestriktion bei Hefe nur dann lebensverlängernde Auswirkungen hatte, wenn Sir2 war anwesend.

Seit der Entdeckung dieser und anderer Anti-Aging-Gene in niederen Organismen hat die wissenschaftliche Suche nach lebensverlängernden Genen beim Menschen nicht überraschend viel Aufmerksamkeit erregt. Oft verloren in der Aufregung über die Aussicht auf dreistellige Geburtstage, ist jedoch eine weitaus realistischere und unmittelbarere Implikation der Forschung. Während es viele Jahrzehnte dauern könnte, zu lernen, wie man die Lebensdauer des Menschen verlängert, wenn es überhaupt möglich ist, nutzen Forscher die Erkenntnisse aus Studien zum Altern und den Auswirkungen der Kalorienrestriktion bereits, um nach neuen Medikamenten zur Behandlung der zahlreichen mit dem Alter verbundenen Krankheiten zu suchen .

Die Inzidenz vieler Krankheiten, darunter Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Alzheimer und Krebs, steigt mit zunehmendem Alter fast exponentiell an. Und obwohl wir immer noch nicht genau wissen warum, wir tun wissen, dass eine Kalorienrestriktion – zumindest bei Versuchstieren – den Ausbruch eines breiten Spektrums dieser altersbedingten Krankheiten verzögert. Die Leute sind überrascht, das zu hören, denn es stellt sich wirklich die Frage, wie ist das möglich? Es muss eine gemeinsame metabolische Komponente geben. Aber niemand weiß wirklich, wie all diese Krankheiten miteinander verbunden werden können, sagt Guarente. Einige Biologen hoffen jedoch, dass ein Medikament, das die molekularen Auswirkungen einer Kalorienrestriktion nachahmt, auch den Ausbruch einiger oder aller dieser Krankheiten verzögern könnte.

wie man die Gedankenlesetechnologie blockiert

Mindestens ein Unternehmen, Sirtris, ein kleines, aber stark finanziertes Startup in Cambridge, MA, glaubt, dass es kurz davor steht, solche Medikamente zu finden. Das Unternehmen, das eine beeindruckende Gruppe prominenter Molekularbiologen und Genetiker in seinem wissenschaftlichen Vorstand hat, wurde von David Sinclair, einem ehemaligen Postdoktoranden in Guarentes Labor und heute außerordentlicher Professor an der Harvard Medical School, mitgegründet. Sirtris hat Hunderte von Molekülen entwickelt, die das SIRT1-Enzym aktivieren, das vom Säugetierhomologen von . produziert wird Sir2 . (Sieben verschiedene SIRT beim Menschen wurden Gene gefunden; diese und ihre Homologe in anderen Spezies werden zusammenfassend als Sirtuine bezeichnet.) Wenn das Unternehmen auf dem richtigen Weg ist – und Sirtris sagt, dass potenzielle Medikamentenkandidaten zur Behandlung von Diabetes und neurodegenerativen Erkrankungen in den nächsten Jahren mit vorläufigen Tests am Menschen beginnen werden – die Moleküle könnte die genetischen Auswirkungen einer Kalorienrestriktion nachahmen und ihre offensichtlichen gesundheitlichen Vorteile ohne ihre Nachteile bieten.

Es ist bekannt, dass eine Kalorienrestriktion die natürliche Fähigkeit des Körpers, Krankheiten zu bekämpfen, stark verbessert, sagt Sinclair. Die entscheidende Frage, sagt er, ist, was diesen Prozess steuert und ob wir Medikamente entwickeln können, die darauf abzielen. Wir gehen nicht davon aus, dass wir alles darüber wissen, aber wir sind fest davon überzeugt, dass Sirtuine eine wichtige Komponente in einem möglicherweise wichtigsten Regulierungssystem für die menschliche Gesundheit sind.

Alte Hefe
Die Identifizierung der lebensverlängernden Auswirkungen von Sir2 in Hefen war kein Zufall: Lenny Guarente war fast ein Jahrzehnt auf der Suche nach den Ursachen der Hefealterung, als er und seine MIT-Absolventen 1999 das Gen methodisch ins Visier nahmen. Es war eine wichtige Erkenntnis, deren wahre Bedeutung jedoch deutlicher wurde in den nächsten anderthalb Jahren.

Zuerst fanden Guarente und seine Schüler die Sir2 Gen in Spulwürmern. Da Hefen und Würmer vor Milliarden von Jahren evolutionär auseinandergingen, deutete das Vorhandensein desselben Gens in beiden Organismen darauf hin, dass es von anderen Tieren, einschließlich Menschen, geteilt werden könnte. Dann kam die Bombe. Der Ausdruck des Sir2 Gen erforderte die Anwesenheit eines anderen Moleküls, genannt NAD; Wie jeder Biologe wusste, ist NAD in vielen Organismen an zahlreichen Stoffwechselreaktionen beteiligt. Diese Erkenntnis, dass Sir2 war das für uns NAD abhängig? Sir2 könnte das Altern mit dem Stoffwechsel und damit mit der Ernährung in Verbindung bringen, sagt Guarente. Sobald Sie diese Aktivität sehen, könnte ein Kind darauf hinweisen, dass dies möglicherweise mit einer Kalorieneinschränkung verbunden ist.

Vielleicht nicht die meisten Kinder, aber andere Molekularbiologen sahen sicherlich den Zusammenhang, und Labore auf der ganzen Welt begannen bald, die Auswirkungen von herauszufinden Sir2 . Wissenschaftler wussten, dass eine Kalorienbeschränkung einen Einfluss auf Krankheiten haben könnte. Und jetzt gab es Beweise für eine starke Verbindung zwischen Sir2 und Kalorienrestriktion. Wenn man diese zusammenfügt, sagt Guarente, kann man eine Hypothese formulieren, dass Sir2 Gene werden Alterskrankheiten beeinflussen.

Inmitten dieser Flut von Forschung war es jedoch ein Artikel aus dem Jahr 2003 in der Zeitschrift Natur von Sinclair und seinen Mitarbeitern, die wirklich die Aufmerksamkeit derjenigen erregten, die hofften, die Wissenschaft der Sirtuine in Drogen umzuwandeln. Sinclair identifizierte eine Klasse gängiger Chemikalien, sogenannte Polyphenole, die Sirtuine aktivieren. Die Ergebnisse legten nahe, dass es möglich sein könnte, niedermolekulare Medikamente zu entwickeln, die mit Sirtuinen interagieren und deren scheinbar positive Wirkung aktivieren könnten.

Sechs Monate nach dem Natur Paper gründete Sinclair Sirtris zusammen mit Christoph Westphal, damals Partner bei Polaris Venture Partners, einer Risikokapitalgesellschaft mit Sitz in Waltham, MA. [Offenlegung: Polaris General Partner Robert Metcalfe ist eingeschaltet Technologiebewertungen Board of Directors.] Weniger als zwei Jahre später verfügt das Startup über eine Risikofinanzierung in Höhe von 45 Millionen US-Dollar und eine Reihe von Medikamentenkandidaten, die aktivieren SIRT1 und andere Sirtuine bei Säugetieren. Laut Westphal, dem heutigen CEO von Sirtris, hofft das Unternehmen, innerhalb weniger Jahre mit dem Testen der Sicherheit der Sirtuin-Aktivatoren beim Menschen beginnen zu können. Wir zielen darauf ab, die Kalorienrestriktion mit kleinen Molekülen nachzuahmen, sagt Westphal. Der große Durchbruch für uns war, diese kleinen Moleküle zu finden.

Unterdessen sind Mitglieder des Harvard-Labors von Sinclair damit beschäftigt, Experimente an Tausenden von Mäusen durchzuführen, um die Vorteile von Sirtuinen bei der Behandlung von Krankheiten und Alterung zu beweisen. Die Mäuse sind in endlosen Reihen kleiner, sauberer Käfige gestapelt, die in eine Reihe von verschlossenen Räumen gepackt sind. Einige der Mäuse, teilweise kahlköpfig und steife Glieder, wurden gentechnisch so verändert, dass sie vorzeitig altern. Andere Käfige halten Tiere, die genetisch dazu bestimmt sind, an Dickdarm- oder Prostatakrebs zu erkranken, während andere Mäuse neurologische Beeinträchtigungen entwickeln, die mit der Alzheimer-Krankheit verbunden sind. Die Forscher kreuzen diese Mäuse mit Tieren, die gentechnisch verändert wurden, um eines der Sirtuin-Gene zu überexprimieren, und überwachen dann, wie es den Nachkommen ergeht – ob die Sirtuine die Krankheiten bekämpfen oder vorzeitiges Altern verhindern. Zusammengenommen ist es ein gewaltiger Versuch, die Rolle von Sirtuinen bei Säugetieren zu verstehen, wobei Tausende von Mäusen verschiedene Teile des Puzzles liefern.

Da die Experimente mit Mäusen erst ein Jahr alt sind und Mäuse normalerweise etwa drei Jahre alt werden, sind die Ergebnisse noch vorläufig. Zum einen gibt es noch keine schlüssigen Beweise dafür, dass die Aktivierung oder Überexpression von Sirtuinen die Lebensdauer der Mäuse verlängert. Sinclair sagt jedoch, dass die bisher abgeschlossenen Studien alle zeigten, dass die Krankheiten bei den Mäusen gelindert wurden.

Nachschlagen
Elixir Pharmaceuticals und Sirtris haben viel gemeinsam. Beide Firmen wurden gegründet, um Medikamente für altersbedingte Krankheiten zu entwickeln, wobei eine Kerntechnologie verwendet wird, die auf Anti-Aging-Genen basiert. Beide enthalten Listen von Star-Anti-Aging-Forschern, wobei Elixir Guarente und Kenyon zu seinen Gründern zählt. Nur wenige Kilometer voneinander entfernt liegt Elixir am Rande des MIT-Campus, während Sirtris neben der Harvard University liegt.

Aber trotz ihrer Ähnlichkeiten scheinen die beiden Unternehmen radikal unterschiedliche Ansichten zu haben. Bei Elixir, das 1999 gegründet wurde, gibt es keinen Hinweis auf die jugendliche Tapferkeit, die Sirtris auszeichnet. Auf dem Whiteboard in seinem kleinen Büro zeichnet Peter DiStefano, Chief Scientific Officer von Elixir, geduldig und akribisch einige der Stoffwechselwege, die das Unternehmen untersucht. Einige sind direkt beteiligt SIRT1 ; manche nicht. Pfeile überlappen sich in einem komplizierten Netz; einige Pfeile wandern einfach ab und zeigen auf unbekanntes Gebiet. Die Aussage von DiStefano ist klar: Diese molekularen Mechanismen sind immens kompliziert und noch immer nicht vollständig verstanden.

Es ist schwer zu sagen, wann wir zu einem Wirkstoffentwicklungskandidaten [basierend auf Sirtuinen] gelangen werden. Es ist noch ein bisschen früh, sagt er. Er zeigt auf ein kleines Schild über seiner Tür, das so positioniert ist, dass es das letzte ist, was man sieht, wenn man das Büro verlässt. Es lautet: Das Tier hat immer Recht. Die Herausforderung, so DiStefano, besteht darin, das Wissen über Mechanismen auf zellulärer Ebene in ein Verständnis der Auswirkungen auf den gesamten Organismus zu übersetzen. Sie müssen das ganze Tier betrachten. Sie können viele zellbasierte Experimente durchführen und viele Effekte in Zellen sehen, und das sind absolut wichtige Ausgangspunkte, aber Sie müssen wirklich alles zusammenfügen und herausfinden, was auf der Ebene des Organismus passiert.

Tatsächlich bleiben viele Fragen zu Sirtuinen unbeantwortet. Die genetischen und molekularen Mechanismen des Alterns sind komplex, und ihre Details sind nach wie vor umstritten. Ob Sirtuine für sie von zentraler Bedeutung sind, ist in der Tat noch umstritten: Andere Labore untersuchen verschiedene genetische Kandidaten für eine solche Meisterrolle im Alterungsprozess. Es ist noch ein sehr junges Feld, und es fehlt an Konsens, sagt Stephen Helfand, Professor für Biologie an der Brown Medical School und Entdecker eines alternden Gens namens indy (denn ich bin noch nicht tot) in Fruchtfliegen. Die Leute sind sich in vielen Dingen nicht einig.

sind Vögel echt oder Roboter

Selbst starke Anhänger von Sirtuinen weisen darauf hin, dass Wissenschaftler gerade erst anfangen, die Biologie der Gene und ihre metabolische Rolle zu verstehen. Insbesondere ist ungewiss, ob Sirtuine bei Säugetieren genauso wirken wie bei niederen Organismen. Die Experimente, bei denen das Hinzufügen zusätzlicher Kopien von SIRT1 Mäuse, die die Lebensdauer der Tiere nicht verlängern konnten, sind für einige besonders besorgniserregend. Labore, die Mäuse untersuchen, haben auch Mühe zu beweisen, dass die positiven Auswirkungen der Kalorienrestriktion die Aktivität von Sirtuinen erfordern – etwas, das Guarente für Hefen und Helfand für Fruchtfliegen gezeigt hat, das jedoch bei Säugetieren nicht nachgewiesen wurde.

Risikofaktor
Bei Elixir und Sirtris wird wenig darüber gesprochen, den Alterungsprozess zu verlangsamen. Vielmehr konzentrieren sich beide Unternehmen intensiv auf die Entdeckung und Entwicklung von Medikamenten gegen verschiedene altersbedingte Erkrankungen, wie zum Beispiel Typ-2-Diabetes. Westphal von Sirtris drückt es unverblümt aus: Ich habe mich nie für ein Unternehmen interessiert, das versucht, das Leben zu verlängern. Ich war an einem Unternehmen interessiert, das Gene verwenden wollte, die an Alterskrankheiten beteiligt sind, und daran, einen von der FDA zugelassenen Weg zu finden, um diese Medikamente für wichtige Erkrankungen wie Diabetes und neurologische Erkrankungen zuzulassen.

Dennoch sind Anti-Aging-Forschung und Wirkstoffforschung wie die von Sirtris und Elixir eng miteinander verbunden und teilen eine gemeinsame Prämisse; Es wird angenommen, dass einige Mastergene sowohl die Fähigkeit des Körpers regulieren, altersbedingte Krankheiten abzuwehren und die Verlängerung der Lebensdauer. Obwohl es immer noch eine umstrittene Hypothese ist, glauben Sinclair und Guarente, dass Sirtuine in Zeiten von Widrigkeiten oder Stress – zum Beispiel bei Nahrungsknappheit – die natürlichen Abwehrkräfte eines Organismus irgendwie regulieren. Sie argumentieren, dass unter anderem aktivierte SIRT1 löst Veränderungen in Zellen aus, die Reparaturmechanismen mobilisieren und die Energieproduktion steigern. Vielleicht sind es diese verbesserten natürlichen Abwehrmechanismen, die erklären, warum Tiere mit einer kalorienreduzierten Ernährung länger leben und gesünder sind.

Die Idee, dass die genetischen und molekularen Ursachen des Alterns und vieler Krankheiten miteinander verbunden sind, könnte eine neue Denkweise in der Medizin ermöglichen, schlägt Toren Finkel, Kardiologe am National Heart, Lung, and Blood Institute in Bethesda, MD, vor. Wenn man die Gänge eines jeden Krankenhauses entlanggeht, sagt er, kann man nicht umhin zu bemerken, dass viele der Patienten ältere Menschen sind. Als Kardiologen zielen wir auf das ab, was wir als Krankheitsursachen sehen – eindeutig beteiligte Risikofaktoren wie Bluthochdruck. Dieser Ansatz sei zwar effektiv, sagte er, aber er habe den offensichtlichsten Faktor bei vielen Krankheiten weitgehend ignoriert: das Alter.

wann sterbe ich

Es ist offensichtlich ... Wir werden mit zunehmendem Alter kränker, sagt Finkel. Er sagt, er sei sich nicht sicher, ob diese Beobachtung so offensichtlich ist, dass sie dumm ist, oder ob sie so offensichtlich ist, dass sie tiefgründig ist. Aber so oder so, sagt er, eröffnen neue Forschungen, die die genetischen und molekularen Ereignisse hinter dem Alterungsprozess erklären, zum ersten Mal die Möglichkeit, ein breites Spektrum von Krankheiten durch Eingriffe in diesen Prozess zu behandeln. Niemand habe wirklich daran gedacht, das Altern als praktische Möglichkeit zur Kontrolle dieser Krankheiten zu kontrollieren, sagt Finkel. Aber es könnte eine wirksame Methode zur Behandlung von Patienten sein.

Unser Verständnis dafür, warum Menschen alt werden, ist immer noch primitiv, aber Forscher sagen, dass die Bemühungen zur Wirkstoffforschung trotzdem vorangetrieben werden können. Wir verstehen nichts vom Altern, gibt Helfand zu. Aber er fügt schnell hinzu, dass die gesundheitlichen Vorteile der Kalorienbeschränkung bei vielen Organismen gut dokumentiert sind. Und das sei aus Sicht der Wirkstoffforschung sehr spannend.

Das Ziel ist klar: die Entdeckung von Medikamenten, die den Ausbruch vieler unserer verheerendsten Krankheiten verzögern werden, der Art von Krankheiten, die häufig die goldenen Jahre in Jahre chronischer Krankheit verwandeln. Jeder assoziiert Kalorieneinschränkung mit Langlebigkeit und Lebensdauer, aber die Auswirkungen auf Krankheiten sind viel unmittelbarer und wichtiger, sagt Guarente. Wenn wir nur verstehen würden, wie [Kalorienbeschränkung] funktioniert, würde uns dieses Wissen bei der Medikamentenentwicklung leiten. Wir hätten ein Medikament, das viele der Volkskrankheiten günstig beeinflussen würde.

David Rotman ist Herausgeber von Technologieüberprüfung .

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