Suche nach „versteckten“ Arzneimittelwirkungen

Forscher haben ein Screening-Tool entwickelt, um unerwartete Wirkungen von Medikamenten auf lebende Zellen zu entdecken. Es könnte eine bessere Möglichkeit bieten, sowohl potenzielle Nebenwirkungen als auch Anwendungen für neue Medikamente zu identifizieren – und den Prozess der Wirkstoffforschung zu einem glücklichen Zufall machen.

Erschienen in der aktuellen Ausgabe der Zeitschrift Natur Chemische Biologie , Das neue Tool kombiniert moderne chemische Screening-Techniken mit Computeranalyse. Damit könnten Pharmaunternehmen einen frühen Überblick über die Einsatzmöglichkeiten und möglichen Nebenwirkungen bestimmter Medikamente erhalten, sagt Stephen Michnick, Leiter eines Labors bei der Abteilung für Biochemie der Universität Montreal. Als einer der Hauptforscher des Projekts entwickelte Michnick die Technik zusammen mit John Westwick, Präsident und Chief Scientific Officer bei Odyssey Thera in San Ramon, Kalifornien, das sich auf den Einsatz von Massenscreening-Techniken in der Wirkstoffforschung spezialisiert hat.

Die meisten Medikamente wirken, indem sie mit Zielproteinen interagieren, um deren Wirkung auf biochemische Stoffwechselwege innerhalb von Zellen zu beeinflussen. Da diese Wege und ihre Wechselwirkungen jedoch komplex sind, kann ein Medikament oft Nebenwirkungen – nützlich oder giftig. Um diese Effekte aufzuspüren, werden Medikamente heutzutage normalerweise auf ein Zielprotein nach dem anderen untersucht, sagt Graeme Milligan, Molekularpharmakologe am Institute of Biomedical and Life Sciences der University of Glasgow. Obwohl es funktioniert, kann dieser Ansatz für die pharmazeutische Industrie teuer werden. Potenziell toxische und Off-Target-Effekte werden in der Regel erst zu einem späteren Zeitpunkt entdeckt, sagt er, nachdem viel Zeit, Geld und Mühe aufgewendet wurden.

Stattdessen zeigte diese neueste Forschung durch Profilerstellung und Vergleich von mehr als 100 bekannten Medikamenten, dass viele Medikamente nach ihrer Wirkung auf Zellen gruppiert werden können – und nicht nach ihrer Struktur oder den Proteinen, auf die sie abzielen. Mit dieser Methodik erstellten die Forscher beispielsweise ein Profil des Antidepressivums Sertralin und zeigten, dass sein Profil für bestimmte biochemische Stoffwechselwege dem vieler Krebsmedikamente ähnelt, sagt Michnick.

Die Forschung analysierte die Art und Weise, wie einzelne Proteinpaare in gesunden kultivierten Zellen interagieren, indem technische Proteine ​​eingeführt wurden, die sich an jedes Paar binden und bei jeder Interaktion leuchten. Anschließend konnten die Wissenschaftler mit automatisierten Screening-Techniken diese Wechselwirkungen messen und messen, wo sie in der Zelle auftraten.

Durch den Vergleich der normalen Reaktionen dieser Proteinpaare mit denen, die einem bestimmten Medikament ausgesetzt waren, erstellten sie ein Bild davon, wie dieses Medikament die Stadien jedes biochemischen Stoffwechselwegs beeinflusst. Die Forscher verwendeten dann ein einfaches Computermodell, um die Medikamente danach zu kategorisieren, wie sie diese Signalwege beeinflussten. Dies ermöglichte es ihnen, die Gesamtwirkung jedes dieser vorhandenen Medikamente auf die Zellen zu vergleichen und letztendlich vorherzusagen. Zum Beispiel wurde festgestellt, dass vier bestehende Medikamente, die derzeit nicht zur Behandlung von Krebs verwendet werden, zusammen mit krebshemmenden Medikamenten gruppiert werden, was darauf hindeutet, dass sie ähnliche Wirkungen auf die Hemmung des Krebswachstums hatten, was später bestätigt wurde.

Obwohl sich die in diesem Experiment verwendeten Wege auf Krebstherapien konzentrierten, ist es möglich, nach anderen Wirkungen zu suchen, sagt Michnick. Durch das Durchführen von Profilen von Toxinen und bekannten erfolglosen Medikamenten sollte es möglich sein, andere bekannte und unbekannte Wirkungen zu finden.

Dieser ganze Prozess ähnelt der Erstellung funktioneller Fingerabdrücke von Medikamenten, sagt Jim Wells, Biochemiker am Department of Pharmaceutical Chemistry der University of California, San Francisco und Präsident von Sunesis Pharmaceuticals. Darüber hinaus werden solche computergestützten Analysetechniken immer beliebter, sagt Stephen Muggleton, Leiter des Computational Bioinformatics Laboratory am Imperial College London. Obwohl Computeralgorithmen seit Jahrzehnten in der Wirkstoffforschung eingesetzt werden, handelt es sich in erster Linie um statistische Techniken. Und in jüngster Zeit gibt es einen Trend hin zu ausgeklügelteren Methoden, um auf spezifische Proteininteraktionen abzuzielen.

Michnick stimmt zu, dass seine Technik verschiedene vorhandene Werkzeuge umfasst. Das Einzigartige an diesem Ansatz ist, dass wir ihn an lebenden Zellen machen, sagt er. Dies hat gegenüber Tests an isolierten Proteinen einen Vorteil: Es ist möglich, nicht nur die Reaktionsgeschwindigkeit zu bestimmen, sondern auch, wo sie in einer Zelle auftreten könnte. Zu wissen, ob Wechselwirkungen in der Nähe des Zellkerns oder der Zellmembran stattfinden, kann dazu beitragen, die beteiligten Mechanismen aufzuklären und letztendlich den Prozess der Wirkstoffforschung zu verbessern.

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