Dr. Nanotech vs. Krebs

Wenn Sie zu einem Drittel der Bevölkerung gehören, das eines Tages an Krebs erkranken wird, wird Ihr Körper Warnsignale aufweisen, lange bevor Ihr Arzt die Krankheit diagnostizieren kann. Wenn diese subtilen Signale in Ihren Zellen und Ihrem Blutkreislauf nur früher erkannt werden könnten, hätten Sie eine viel größere Chance zu überleben. Das Problem ist, dass die Veränderungen, die die frühen Stadien von Krebs markieren, bemerkenswert komplex sind – und oft sogar auf molekularer Ebene gering.

James Heath, Physikochemiker am California Institute of Technology, glaubt jedoch, dass die Nanotechnologie endlich die Lösung für dieses molekulare Rätsel liefern könnte. Heath setzt darauf, dass Reihen von ultrakleinen Siliziumdrähten, die jeweils dazu dienen, ein bestimmtes krebsbezogenes Protein zu erkennen, selbst die subtilsten Veränderungen in unserer Körperchemie wahrnehmen könnten. Die Nanosensoren, die Heath und seine Caltech-Mitarbeiter entwickeln, suchen gleichzeitig nach Hunderten oder sogar Tausenden verschiedener Biomoleküle, beispielsweise in einem Blutstropfen. Wenn sie funktionieren, könnten diese Nanosensoren die Grundlage für Krebstests sein, die nicht nur genauer, sondern auch billiger und bequemer sind als die derzeit verfügbaren, da sie keine Gewebeproben und Laboranalysen beinhalten.

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Diese Geschichte war Teil unserer Februar-Ausgabe 2005



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Das sagt natürlich nicht viel aus. Das Screening auf die meisten Krebsarten ist nach wie vor primitiv und umfasst häufig einfache körperliche Untersuchungen zum Nachweis von Tumorwachstum oder grobe bildgebende Verfahren wie Mammographie und Röntgenstrahlen. Für einige Krebsarten wie Prostata- und Eierstockkrebs gibt es Bluttests, aber ihre Leistung ist erbärmlich; Sie sind nicht nur langsam und teuer, sondern auch notorisch unzuverlässig. Um beispielsweise Prostatakrebs zu diagnostizieren, suchen Ärzte im Blut nach einem Protein namens PSA (prostataspezifisches Antigen). Aber nur 25 bis 30 Prozent der Männer, die aufgrund hoher PSA-Werte im Blut den immens stressigen Prozess einer Gewebebiopsie durchlaufen, haben tatsächlich Prostatakrebs. PSA befindet sich immer in der Prostata, weist auf Heath hin und gelangt ständig in kleinen Mengen ins Blut. Wenn die Prostata ein Trauma hat – das kann Krebs oder etwas anderes sein – tritt sie in größeren Mengen aus. Aber es ist ein sehr schlechter Marker für Prostatakrebs im Frühstadium, da die Prostata in diesem Stadium wirklich nicht zu stark traumatisiert ist.

Ein genauerer Krebstest würde die Komplexität biomolekularer Ereignisse besser widerspiegeln. Heaths Ambition ist es, Geräte zu konstruieren, die nicht nur mehrere Messungen gleichzeitig an einem Blutstropfen oder wenigen Zellen aus einem bestimmten Gewebe durchführen, sondern auch kleinste Mengen an Biomolekülen erkennen können. Wir versuchen, einen Fingerstich-basierten Test zu entwickeln, erklärt er. Wir möchten, dass dieser Test letztendlich etwas Analoges zu dem wird, was bei Diabetikern verwendet wird. Diabetiker können jetzt ihren Blutzuckerspiegel überwachen, und weil sie dies regelmäßig tun, übernehmen sie die Kontrolle über die Krankheit. Wir möchten eine ähnlich unterstützende Plattform für Krebs entwickeln.

Das Puzzle zusammensetzen
Die Krebsforschung scheint für James Heath ein unwahrscheinlicher Ort zu sein, an dem er gelandet ist. Als Doktorand an der Rice University in Houston in den frühen 1980er Jahren begann er, die Eigenschaften winziger Materialklumpen zu untersuchen. Er war Teil des Teams, das 1985 das fußballförmige Kohlenstoffmolekül C60 entdeckte; Die Entdeckung brachte Heaths Professor Richard Smalley 11 Jahre später den Nobelpreis ein und trug dazu bei, das heutige Interesse an Nanotechnologie zu wecken. Später verlagerte Heath seinen Fokus jedoch auf Halbleiter wie Silizium, die von der Mikroelektronikindustrie verwendet werden, und suchte nach Wegen, sie zu immer kleineren Geräten zu verarbeiten. Kürzlich haben er und Mitarbeiter der University of California, Santa Barbara, eine Methode entwickelt, um Siliziumdrähte mit nur wenigen Nanometern Breite herzustellen, die etwa zehnmal kleiner sind als die kleinsten Strukturen heutiger integrierter Schaltkreise.

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Der Fortschritt war ein Meilenstein in der weiteren Miniaturisierung der Elektronik. Und, sagt Heath, Wir hofften, dass sich durch die Lösung eines so schwierigen Problems andere Möglichkeiten bieten würden. Sie taten es: Heath erkannte, dass diese Nanodrähte auch als ultrasensitive Biosensoren dienen könnten.

Er erkannte jedoch auch, dass es nicht einfach sein würde, Nanodrähte in ein wirksames Diagnosewerkzeug zu integrieren. Veränderungen des Gesundheitszustands einer Person spiegeln sich in wilden Schwankungen der Konzentrationen von Biomolekülen wider, wenn verschiedene Gene ein- und ausgeschaltet werden. Aber in den letzten Jahren haben Genetiker und Molekularbiologen erkannt, dass Gene im Allgemeinen nicht unabhängig agieren. Sie neigen dazu, in Gruppen und Netzwerken zu agieren, und sie können den Ausdruck des anderen regulieren. Um die molekularen Fingerabdrücke von Krankheiten zu verstehen, muss man also auf Systemebene verstehen, wie Gene und Proteine ​​zusammenarbeiten.

Hier kommt Heaths Mitarbeiter Leroy Hood, Gründer des Institute for Systems Biology in Seattle, ins Spiel. Systembiologen betrachten die Zelle ähnlich wie ein Elektroingenieur einen komplexen Schaltkreis: als hochvernetztes System von Komponenten, die sich gegenseitig einschalten und Aus- und Relaissignale. Die Sensoren von Heath könnten Tausende von Hinweisen auf den Gesundheitszustand einer Person liefern, aber Hoods systembiologischer Ansatz ist erforderlich, um all diese Informationen zu einem zusammenhängenden Bild zusammenzufügen.

Hood und sein Team haben beispielsweise untersucht, wie Gene exprimiert werden, um Proteine ​​in Zellen und Geweben zu produzieren, die von Prostatakrebs betroffen sind. Unsere Idee, sagt Hood, ist, dass der Unterschied zwischen normalen und erkrankten Zellen darin besteht, dass die Protein- und Genregulationsnetzwerke in erkrankten Zellen gestört wurden, und diese Krankheitsstörungen spiegeln sich in veränderten Mustern der Proteinexpression wider, die von den Netzwerken kontrolliert werden. Ein Bruchteil dieser gestörten Proteine ​​gelangt ins Blut und bildet molekulare Fingerabdrücke, die nicht nur für Gesundheit und Krankheit, sondern auch für welche Krankheit und welche Art von Krankheit diagnostizieren. (Es gibt zum Beispiel mindestens drei verschiedene Arten von Prostatakrebs.)

Wir haben 300 [Krebsmarker]-Gene identifiziert, die eindeutig in der Prostata exprimiert werden, sagt Hood, und wir sagen voraus, dass etwa 62 davon ins Blut ausgeschieden werden. Wir testeten eines davon, indem wir Antikörper dagegen herstellten und zeigten, dass es nur im Blut von Patienten mit Prostatakrebs vorkommt. Hoods Team testet jetzt fünf weitere von Prostatakrebs sezernierte Proteine. Es hat auch eine ähnliche Reihe von Genen gefunden, die für Eierstockkrebs diagnostisch sein sollten.

Eine flüssige Situation
Wie genau würde ein Nanosensor zum Nachweis solcher Proteine ​​aussehen? Um aus einem Nanodraht einen Transistor zu machen, bringen die Forscher jedes seiner Enden mit Metalldrähten in Kontakt, sodass ein Strom hindurchgeleitet werden kann. Anschließend positionieren sie eine Elektrode in der Nähe des Nanodrahts. Das Aufladen dieser Elektrode ändert die Leitfähigkeit des Nanodrahts, schaltet ihn ein und aus – alles vertraute Dinge für jeden Elektroingenieur.

Heath verwandelt dann seine Nanodraht-Transistoren in winzige Biosensoren. Nehmen wir zum Beispiel an, dass ein Nanodraht als Sensor für ein bestimmtes Protein fungieren soll. Die Forscher beschichten die Oberfläche des Drahtes mit Antikörpern, die zwar am Zielprotein, aber nicht an anderen Molekülen haften. Wenn Proteine ​​an die Antikörper binden, interagieren sie mit den Elektronen, die sich in der Oberflächenschicht des Nanodrahts bewegen, und ändern seine Leitfähigkeit. Ist der Draht nur wenige Nanometer dick, ändert sich seine Gesamtleitfähigkeit deutlich – und messbar. Wenn der Draht wirklich sehr klein ist, sagt Heath, können wir Moleküle darauf legen, anstatt eine Spannung anzulegen, und ein chemisches Ereignis bewirkt, dass der Transistor schaltet.

Ihre geringe Größe macht die Geräte zudem sehr empfindlich. Letztendlich hängt die Anzahl der Moleküle, die für eine Messung erforderlich sind, davon ab, wie fest sie an die Rezeptorgruppen auf der Sensoroberfläche binden; aber es könnte möglich sein, einzelne Moleküle nachzuweisen. Heath sagt, dass seine Gruppe zwar diese Empfindlichkeit noch nicht erreicht hat, aber nur wenige Moleküle nachweisen konnte. (Charles Lieber von der Harvard University hat inzwischen Nanosensoren demonstriert, die ein einzelnes Viruspartikel erkennen können*).

der Ereignishorizont eines Schwarzen Lochs

Aber nicht nur auf die hohe Sensitivität verlässt sich Heath bei der einfachen und frühen Erkennung von Krankheiten. Wir können Tausende dieser Sensoren auf kleinstem Raum herstellen, sagt er. Dies bedeutet die Möglichkeit, die unterschiedlichen molekularen Inhalte einzelner Zellen zu screenen. Heath arbeitet mit dem Mikrofluidik-Experten Stephen Quake von der Stanford University zusammen, um Chips herzustellen, in denen Flüssigkeiten, die durch mikroskopische Kanäle gepumpt werden, einzelne Zellen über ein Nanosensor-Array in Position bringen, wo sie einzeln untersucht werden können.

Am Ende muss all diese Technik in ein kliniktaugliches Gerät integriert werden, wodurch noch mehr technische und praktische Probleme gelöst werden. 2003 gründeten das Institute for Systems Biology, Caltech, und die University of California, Los Angeles, die NanoSystems Biology Alliance, um sicherzustellen, dass die neuen Werkzeuge die neuesten Fortschritte in der Krebsbiologie und Immunologie widerspiegeln. Die Diagnose von Krebs und anderen Krankheiten, sagt Quake, werde automatisch in wenigen Sekunden oder Minuten an nur einer Handvoll Zellen oder deren Inhalt durchgeführt. Und diese Vermutung, prognostiziert er, wird sich innerhalb dieses Jahrzehnts in die Realität umsetzen.

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