Ärzte planen mutigen Test der Gentherapie bei Jungen mit Muskeldystrophie

Bild mit freundlicher Genehmigung von Chady Hakim/Duan Lab, University of Missouri



1990 beschrieb ein britischer Muskeldystrophie-Forscher, Kay Davies, den ungewöhnlichen Fall eines 61-jährigen Mannes, der eigentlich nicht hätte leben dürfen, wenn man bedenkt, was damals über die Krankheit bekannt war.

Die Muskelschwundkrankheit wird durch Mutationen im Dystrophin-Gen verursacht. Schon ein falscher genetischer Buchstabe kann den frühen Tod bedeuten. Bemerkenswerterweise fehlten dem von Davies beschriebenen Mann 46 Prozent des Gens. Und doch war er da und ging in seinem siebten Lebensjahrzehnt immer noch mit Hilfe eines Stocks.





Jetzt führt diese 27-jährige Entdeckung zu der möglicherweise besten Chance, eine schwere Form der Krankheit, die Duchenne-Muskeldystrophie, zu behandeln – und vielleicht zu stoppen.

Unter Verwendung von Mini-Genen, die vom genetischen Defekt des Mannes inspiriert sind, sagen drei US-Teams, dass sie bereit sind, zu versuchen, Duchenne mit Gentherapie zu behandeln. Die erste Studie könnte bereits im nächsten Monat am Nationwide Children’s Hospital in Columbus, Ohio, beginnen, mit der Unterstützung einer Biotech-Firma, Sarepta Therapeutics, und einer Wohltätigkeitsorganisation, Parent Project Muscular Dystrophy.

Zwei weitere Tests an Kindern, einer organisiert von Solid Biosciences aus Cambridge, Massachusetts, und der andere vom Arzneimittelgiganten Pfizer, sollen Ende des Jahres bzw. in der ersten Hälfte des Jahres 2018 beginnen.



Jeder testet ein Mikrodystrophin, d. h. eine verkürzte Kopie des Dystrophin-Gens, das klein genug ist, um in ein Virus zu passen, das erforderlich ist, um die genetische Information in die Zellen einer Person zu transportieren. Die immense Größe des Gens hat bisher Versuche des Genaustauschs verhindert.

Duchenne-Muskeldystrophie trifft einen von wenigen tausend Jungen, betrifft jedoch selten Mädchen. Im Teenageralter können die meisten Jungen nicht mehr laufen. Sie sterben oft in ihren 20ern und es gibt nur wenige Behandlungsmöglichkeiten.

Obwohl die Mini-Gene nicht perfekt sein werden, hoffen die Ärzte, dass Jungen, die sie erhalten, anstelle eines Todesurteils mit einer leichten Behinderung enden werden – ähnlich wie der Mann, den Davies beschrieben hat. Bereits die Nationwide und andere Studien haben Wartelisten, noch bevor sie offiziell angekündigt werden.

Sie können sich einen dramatischen Effekt vorstellen. Wir könnten das Leben [dieser] Kinder um Jahre oder Jahrzehnte verlängern, sagt Scott Harper, außerordentlicher Professor für Pädiatrie an der Ohio State University, der mit dem Columbus-Gentherapiezentrum zusammenarbeitet, aber nicht an der neuen klinischen Studie beteiligt ist.



Die Gentherapie, bei der ein Ersatzgen in die Zellen einer Person eingebracht wird, bietet radikale neue Hoffnungen für einige Erkrankungen. Zu den Krankheiten, die behandelt oder einfach geheilt werden, gehören Hämophilie und Immunerkrankungen .

Aber die schiere Größe des Dystrophin-Gens war ein Hindernis für Duchenne. Es stellt ein federähnliches Protein her, das am Schutz der Muskeln beteiligt ist. Laut Jason Sheltzer, Biologe aus Cold Spring Harbor, ist es mit rund 14.000 Buchstaben das drittgrößte Gen im menschlichen Körper.

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Das ist mehr als dreimal so viel wie in einen Virus des Typs passt, der verwendet wird, um Gene an Muskeln zu liefern.

Was Davies und andere erkannten, war, dass die Natur zufällig auf eine Lösung im Genom dieses 61-Jährigen hingewiesen hatte. Vielleicht könnte man das Gen verkürzen und trotzdem funktionieren. Bis 2002 hatten Harper und ein Wissenschaftler namens Jeff Chamberlain das Gen durch das Entfernen von genügend unnötigen Teilen abgeholzt, sodass es nur noch etwa 4.000 Buchstaben hatte.

Es war ein rationales Design, das auf der bekannten Biologie eines Patienten basierte, sagt Harper, der das Projekt als Doktorand durchführte.

Dieses ursprüngliche Mikrodystrophin-Design ähnelt dem, das bei Nationwide an Jungen getestet wird. Versuche, irgendjemanden damit zu behandeln, mussten jedoch weitere 15 Jahre warten, als sich die Gentherapie-Technologie entwickelte. Es erwies sich als schwierig, ein Virus zu finden, das in der Lage ist, seine Nutzlasten an Herz, Zwerchfell und Gliedmaßenmuskeln zu liefern. Und sie in den für Versuche benötigten großen Mengen herzustellen, ist bis heute schwierig.

Pat Furlong, Gründerin der Wohltätigkeitsorganisation, die die Columbus-Studie unterstützt, sagt, dass ihre Gruppe Nationwide 2,4 Millionen US-Dollar zur Verfügung stellt, um bei der Finanzierung der ersten Bemühungen dieser Art zu helfen. Der größte Teil der Kosten, sagt sie, entfällt auf die Herstellung der Viruspartikel, die in Hightech-Reinräumen gezüchtet werden.

Die Wissenschaftler mussten außerdem zunächst zeigen, dass ihre Idee bei Tieren funktioniert, die ungefähr so ​​groß sind wie Kinder. Diese Experimente, die von mehreren anderen Gentherapiezentren mit Golden Retrievern mit einer Form von Muskeldystrophie durchgeführt wurden, waren vielversprechend.

In diesem Monat veröffentlichte beispielsweise das französische Gentherapiezentrum Genethon Videos von Hunden, die mit einem anderen Mini-Gen behandelt wurden und über ein niedriges Plastiktor springen, um ein Spielzeug zu erreichen. Hunde, die die Gentherapie nicht bekamen, drehten Kreise, konnten sie aber nicht erreichen.

Einige andere Biotechnologieunternehmen, darunter Exonics und Medikamente ausgegeben , denken, dass die Gen-Editing-Technologie namens CRISPR ein besserer Ansatz sein könnte. Anstatt ein Gen hinzuzufügen, hoffen sie, mithilfe der Genbearbeitung Dystrophin in seiner nahezu vollständigen Form wiederherstellen zu können, indem sie Rechtschreibfehler beseitigen.

Eric Olson, Forscher an der UT Southwestern und Gründer von Exonics, nennt frühe CRISPR-Ergebnisse bei großen Tieren überwältigend. Aber CRISPR ist so neu, dass es keinen Zeitplan für die ersten Gen-Editing-Studien bei Jungen gibt. Das kann noch Jahre dauern.

Die Eltern drängen stattdessen darauf, ihre Jungen in die Studie bei Nationwide sowie in eine von Solid Biosciences geplante Studie aufzunehmen, die hofft, noch in diesem Jahr beginnen zu können. Die Leute rufen: „Können Sie meinen Jungen reinbringen?“, sagt Furlong. Sie hat keinen Einfluss darauf, wer ausgewählt wird, sagt aber, dass die Möglichkeit einer Heilung ein Thema offener Diskussionen auf Konferenzen und in Korridoren ist.

Laut Furlong sieht die Mikrodystrophin-Studie bei Nationwide vor, eine kleine Anzahl von Jungen zu behandeln, die in zwei Gruppen aufgeteilt werden. Eine davon sind Kleinkinder im Alter von drei Monaten bis drei Jahren; die andere besteht aus älteren Kindern im Alter von bis zu sieben Jahren. Sie werden jeweils Billiarden der Viren durch einen einzigen Tropf in ihr Blut freigesetzt haben.

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Louise Rodino-Klapac, Hauptforscherin der Studie und Professorin für Pädiatrie an der Ohio State University, sagte, dass ungefähr 12 Kinder behandelt werden. Sie bestätigte die Altersgruppen nicht und stellte fest, dass Einzelheiten des Prozesses nicht offiziell veröffentlicht wurden. Sie sagte auch, dass es noch einige Möglichkeiten gibt, wie die Studie scheitern könnte. Zu den Risiken gehört, ob Patienten bereits zu viele Schäden haben [und] ob das synthetische Gen bei einigen Patienten eine Immunreaktion auslöst, die den Körper veranlasst, es zu eliminieren, sagt sie.

Laut Rodino-Klapac, der die Studie zusammen mit dem Gentherapie-Spezialisten Jerry Mendell leitet, wird es das erste Mal sein, dass Ärzte versuchen, jeden Muskel im Körper mit einer Mikrogentherapie zu erreichen, um eine therapeutische Wirkung zu erzielen.

All das schafft hohe Einsätze. Je früher ein Junge behandelt wird, so glauben die Ärzte, desto mehr Muskelzellen hat er noch und desto größer sind die Erfolgsaussichten. Und angesichts des langsamen Tempos der Arzneimittelentwicklung – und insbesondere der Gentherapie – sehen einige Eltern die neuen Mikrogen-Studien als ihre beste und vielleicht einzige Chance, bevor ihre Jungen von den Beinen sind, im Rollstuhl sitzen und nicht mehr berechtigt sind.

Es ist eine sehr große Entscheidung, sich selbst zu sagen: „Werde ich eine Gentherapie machen?“, sagt Rodino-Klapac. Basierend auf allen bisherigen Beweisen sagt sie: Wenn Sie ein kleines Kind haben, gibt es Grund, optimistisch zu sein.

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