Der Zellendetektiv

Ihre Zellen sind kleine Schwätzer, die nichts für sich behalten können. Sie erzählen ihre täglichen Aktivitäten, damit alle sie hören können – jeden Schmerz und jedes Kommen und Gehen. Bei Zellen ist alles an der Oberfläche.

Hidde Ploegh ist Biologieprofessorin am MIT und Mitglied des Whitehead Institute for Biomedical Research. (Foto von Sam Ogden).

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Und das ist auch gut so, denn das Immunsystem muss wie ein überfürsorglicher Elternteil genau hören, was vor sich geht, um sicherzustellen, dass wir sicher sind. Die bevorzugte Kommunikationsmethode von Zellen besteht darin, molekulare Flags auf ihren Membranen anzuzeigen. Solche Flags teilen dem Immunsystem mit, ob eine Zelle mit einem Virus infiziert oder krebsartig geworden ist. Aber einige Viren können Zellen würgen, sodass das Immunsystem keine Ahnung hat, was passiert.



Hidde Ploegh, Biologieprofessorin am MIT und Mitglied des Whitehead Institute for Biomedical Research, will wissen, wie sie das machen. In seinem Labor untersuchen die Forscher die Taktiken, mit denen Viren und Bakterien Zellen zum Schweigen bringen. Wir glauben, dass wir durch eine genaue Untersuchung dieser Viren [und Bakterien] nicht nur einen Blick auf ihre Ausweichfunktionen, sondern auch auf die Funktionsweise des gesunden Immunsystems werfen können, sagt Ploegh.

Zu den Zellen des Immunsystems gehören viele Arten von Killer-, Gedächtnis- und Schwätzerzellen, die durch komplexe Kommunikationsnetzwerke verbunden sind. Die tödlichsten menschlichen Krankheiten – einschließlich Tuberkulose, HIV und Krebs – sind sehr gut darin, ihre Anwesenheit vor dem Immunsystem zu verbergen. Wie sie dies genau tun, ist nicht gut verstanden: Es gibt viele Stellen in den Netzwerken, an denen eine Krankheit ein Signal stören oder zerstören könnte.

Ploegh interessiert sich besonders für Herpesviren – eine große, alte Familie von Viren, von denen acht Menschen infizieren –, weil viele von ihnen den Kommunikationsprozess stoppen können, bevor er beginnt, indem sie verhindern, dass die Flaggen der gesprächigen Zellen aufsteigen. Diese Familie habe eine Trickkiste entwickelt, mit der sie diesen ganzen Prozess vereiteln, sagt er.

Was Ploegh an Herpesviren besonders faszinierend findet, ist, dass sie im Gegensatz zu den meisten anderen krankheitserregenden Mikroben, sobald sie Sie infiziert haben, nie wieder verschwinden. Was diese Viren gelernt haben, sagt er, ist nicht nur, wie sie den Wirt infizieren und sich darin verstecken, sondern auch, wie sie aus ihrem latenten Zustand reaktivieren können, was manchmal Jahre und Jahre später Fieber, Wunden und andere Symptome verursacht. Das Virus kommt aus seinem Versteck vor einem Immunsystem, das bereits von seiner Anwesenheit weiß, und kann immer noch an der Spitze stehen und auf den nächsten Wirt übertragen werden. Das sind ziemlich bemerkenswerte Strategien.

Ploegh hat sich insbesondere auf ein Herpesvirus namens Human Cytomegalovirus (HCMV) konzentriert, das so weit verbreitet ist, dass 50 bis 80 Prozent der Amerikaner es im Alter von 40 Jahren beherbergen. Infizierte Menschen haben normalerweise keine Symptome, aber das Virus kann Augenentzündungen verursachen. Leberversagen und Tod bei Menschen mit geschwächtem Immunsystem, wie AIDS-Patienten.

Ploeghs Forschung hat gezeigt, dass HCMV zu den Herpesviren gehört, die sich selbst tarnen können, indem sie verhindern, dass die von ihnen infizierten Zellen ihre molekularen Flags dem Immunsystem zeigen. Alle menschlichen Zellen, ob infiziert oder nicht, zeigen normalerweise auf ihrer Oberfläche ständig rotierende Proben der Proteine, die im Inneren hergestellt werden. Zellen des Immunsystems, die als Killer-T-Lymphozyten bekannt sind, zirkulieren durch das Blut und das Lymphsystem, um diese Proben abzulesen. Wenn eine Zelle einen Ausschnitt eines Proteins zeigt, das normalerweise nicht von gesunden Zellen gebildet wird – wie ein Krebsprotein oder ein virales Protein – werden die vorbeiwandernden Killer-T-Lymphozyten dies erkennen und die Zelle töten. Man könnte dies als das Frühwarnsystem betrachten, durch das der T-Lymphozyten weiß, was tief im Inneren einer Zelle vor sich geht, sagt Ploegh. Wenn das Virus dieses Frühwarnsystem entschärfen könnte, wäre es für Killer-T-Zellen vorübergehend unsichtbar.

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Ploeghs Gruppe entdeckte, dass HCMV genau so funktioniert: Es zielt auf das Protein ab, das Schnipsel anderer Proteine ​​zur Anzeige an die Zelloberfläche trägt. Das Trägerprotein, MHC-Klasse I genannt, fungiert als Fahnenträger der Zelle. Es hängt an der Stelle in der Zelle, an der Proteine ​​​​gebildet und zerstört werden, schnappt sich alle Schnipsel, die es findet, und hebt sie an die Zelloberfläche. Forscher in Ploeghs Labor haben einen Cluster von HCMV-Genen isoliert, die MHC zerstören oder zurückhalten.

Diese Arbeit gibt Immunologen einen Einblick in die Trickkiste der Herpesviren – und beleuchtet die alltäglichen Aktivitäten normaler menschlicher Zellen. Das Virus hat einen Weg entführt, von dem wir heute glauben, dass er einen wesentlichen Weg für die Qualitätskontrolle von Proteinen darstellt, sagt Ploegh. Zellen sind beim Kopieren ihrer DNA sehr vorsichtig, denn Fehler werden an zukünftige Generationen weitergegeben. Aber die Proteinproduktion ist schlampig, mit einer Fehlerquote von etwa 10 Prozent. Dieser Müll muss aus der Zelle gesäubert werden, sagt Ploegh; in der Tat ist ein Teil des Syntheseprozesses auch der Abbau von Fehlanpassungen. Biologen sind sich nicht sicher, wie fehlangepasste Proteine ​​erkannt werden, aber sobald sie es sind, erhalten sie einen Pass, der sie in ein Proteasom lässt, das Ploegh mit einem Fleischwolf vergleicht. Nach dem Verlassen eines Proteasoms gelangen zerkleinerte Proteine, seien es virale oder zelleigene, in das Kompartiment, in dem MHC auf der Lauer liegt, woraufhin es sie zur Untersuchung durch T-Zellen an die Oberfläche schleudert.

Ploegh und seine Studenten untersuchten zwei HCMV-Gene in menschlichen Zellen und zeigten, dass beide den fahnentragenden Prozess stören können. Anstatt mit infizierten Zellen zu arbeiten, können Sie einfach dieses einzelne Gen in Ihre Zelle einbauen und sehen, wie sich der gesamte Weg entfaltet, sagt er.

Joana Loureiro, eine Doktorandin der Universität Lissabon in Portugal, die ihre Doktorarbeit in Ploeghs Labor durchführt, untersucht eines dieser Gene, genannt US2 (der andere, genannt US11 , hat ähnliche Auswirkungen). Mit einer Technik namens Pulse-Chase kann Loureiro MHC verfolgen, US2 s Opfer. Zuerst überschwemmt oder pulst sie menschliche Zellen mit radioaktiv markierten Proteinbausteinen – so viele, dass die während der Pulsperiode hergestellten MHCs überwiegend radioaktiv und verfolgbar sind. Dann jagt sie den ersten Satz von Bausteinen mit einem zweiten Satz, der unbeschriftet ist. Loureiro kann somit eine Gruppe von Proteinen verfolgen, die nur während eines bestimmten Zeitraums hergestellt wurden. Dadurch kann sie den Zeitpunkt der Ereignisse erkennen: in Gegenwart des Virus US2 Protein ragt MHC aus seinem üblichen Fach und wird dann vom Fleischwolf der Zelle zerkaut.

HCMV hat andere Möglichkeiten, MHC zu deaktivieren – zum Beispiel Proteine, die es einfach wie einen Anker nach unten ziehen, sodass es die Zelloberfläche nicht erreichen kann. Ploegh sagt jedoch, dass das spektakulärste Beispiel für den Einfallsreichtum des Virus dasjenige ist, das Loureiro untersucht, bei dem das Virus die zelleigene Qualitätskontrollmaschinerie gegen sich selbst wendet. Das Labor von Ploegh hat gezeigt, dass HCMV MHC in buchstäblich Minuten deaktivieren kann; die infizierte Zelle hat einfach keine Zeit, um eine Warnung an das Immunsystem zu senden.

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HCMV ahmt möglicherweise einen normalen Proteinverarbeitungsmechanismus in Organismen von der Hefe bis zum Menschen nach. Hefen, die einfachsten Pilze, deren genetische Funktionen sich als unseren eigenen erwiesen haben, enthalten Gene, die ähnliche Wege definieren wie die von US2 und US11 in menschlichen Zellen. Diese Ähnlichkeit, sagt Ploegh, legt eine Verbindung nahe, die zwischen der Flucht vor der Erkennung des Immunsystems durch Viren und sehr einfachen, normalen Signalwegen hergestellt werden kann. Er fügt hinzu: Wir denken, die Wege, die von US2 und US11 sind emblematisch dafür, wie Ihre typische Säugetierzelle mit Proteinmüll umgeht. Durch die Untersuchung, wie native menschliche Proteine ​​dem viralen Protein helfen, MHC zu zerstören, hofft Loureiro, herauszufinden, wie der normale Weg funktioniert.

Lisa Kattenhorn, eine Absolventin der Harvard Medical School in Ploeghs Labor, entdeckte einen anderen Cloaking-Mechanismus. Um von MHC an der Zelloberfläche präsentiert zu werden, müssen virale Proteine ​​zuerst die Mühlen eines Proteasoms durchlaufen. Um jedoch in ein Proteasom zu gelangen, benötigen die Proteine ​​einen speziellen Durchgang namens Ubiquitin; ohne diese Kontrolle könnte jedes Protein in die Mühle gelangen und die Zelle würde schließlich sterben. Kattenhorn fand heraus, dass eines der ersten Proteine, das während einer Infektion mit einem Herpesvirus in eine Zelle gelangt, ein Enzym ist, das Ubiquitin aus viralen Proteinen entfernen kann. Kein Ubiquitin bedeutet, dass MHC keine viralen Proteinfragmente zeigen kann, sodass die Infektion für Killer-T-Zellen wahrscheinlich unsichtbar ist. Alle Herpesviren haben dieses Enzym, daher hofft Kattenhorn, dass ihre Arbeit zu einer breit anwendbaren Therapie führen könnte.

Obwohl Kattenhorn Virologin ist, stützt sich ihre Arbeit auf Sonden, die von Chemikern in Ploeghs Labor hergestellt wurden. Howard Hang, Chemie-Postdoc bei Ploegh, beschreibt diese Sonden als Köder, um Proteine ​​herauszuziehen, damit sie im Detail untersucht werden können. Jede Sonde hat das Äquivalent einer Fischfliege, die Proteine ​​zum Beißen verleitet, sowie eine Schnur, mit der sie zurückgeholt werden können. Kattenhorns Sonden verwenden beispielsweise Ubiquitin als Köder, um die Enzyme anzulocken, die es entfernen.

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Diese chemischen Sonden funktionieren gut bei Untersuchungen der Teile der Zelle, die von Herpesviren untergraben werden, aber sie können nicht in lebenden Zellen verwendet werden, sagt Hang. Die Sonden sind zu groß, um intakte Zellen zu betreten und zu verlassen, daher müssen die Zellen vor der Untersuchung pulverisiert werden. Hang entwickelt eine kleinere, flexiblere Sonde für Live-Imaging-Studien von Salmonellen Bakterien in Aktion. In den Zellen, die es infiziert, Salmonellen wehrt irgendwie Proteasen ab, Enzyme, die wie Proteasomen Proteine ​​abbauen. Es verhindert so, dass seine verräterischen Proteine ​​die Zelloberfläche erreichen und von T-Zellen gesehen werden. Aber Salmonellen muss intakt und lebendig sein, um diese Leistung zu vollbringen.

Ploegh verwendet andere Arten von Live-Cell-Imaging-Techniken, um die Verbindungen zwischen den verschiedenen Zweigen des Immunsystems zu untersuchen. Er untersucht auch Zellen des Immunsystems, die auf einer allgemeineren Ebene wirken als Killer-T-Zellen. Anstatt auf eine bestimmte Belastung von . zu reagieren E coli oder Herpes-simplex-Virus Typ 1 erkennen diese Zellen Bedrohungen in sehr allgemeinen Kategorien – Bakterien, Viren oder Pilze – und handeln schnell. In Lehrbüchern wird zwischen diesen beiden Zweigen des Immunsystems scharf unterschieden, aber im wirklichen Leben sind sie eng miteinander verbunden, sagt Ploegh. Sie funktionieren in einem kontinuierlichen Spektrum.

Während einer Infektion versucht eine Mikrobe, sich zu vermehren, und ihr Wirt versucht, sie zu zerstören. Da beginnt ein langwieriger Kampf, sagt Ploegh. Bei der Untersuchung der Kriegspläne von Herpesviren und anderen Mikroben, sagt Ploegh, suche er nicht nach einer Möglichkeit, eine bestimmte Krankheit zu heilen, sondern nach einem besseren Verständnis der Funktionsweise des Immunsystems. Und dieses Verständnis wird uns besser auf den Kampf gegen jede Krankheit vorbereiten.

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