Kann Pfizer liefern?

Erwähnen Sie heutzutage in den Hallen der weitläufigen Forschungs- und Entwicklungsanlage von Pfizer in Groton, CT, die genomische Revolution nicht. Ja, die Wissenschaftler des Unternehmens werden anerkennen, dass die neuesten Techniken der Genomik und Proteomik interessant und gelegentlich nützlich sind; Erwarten Sie nur nicht, dass sie die Arzneimittelforschung in absehbarer Zeit revolutionieren werden. Und wie die F&E-Führungskräfte von Pfizer ebenso voreilig betonen, sind die neuen Technologien teuer – sehr teuer.

Die Ungeduld der Pfizer-Forscher gegenüber dem Hype um die Genomik ist nicht überraschend. Nach einem Jahrzehnt voller Versprechen und Millionen von Dollar an Investitionen in leistungsstarke neue Genomtools stecken Pharmaunternehmen in ihrer längsten und schmerzhaftesten Durststrecke seit Jahren fest. Trotz explodierender F&E-Ausgaben, die 2002 32 Milliarden US-Dollar erreichten, ist die Produktion neuer Medikamente der US-Industrie seit 1996 rückläufig neuartiger Wirkstoff - die niedrigste Zahl seit 1983, als US-Arzneimittelunternehmen nur etwa 3 Milliarden US-Dollar für Forschung und Entwicklung ausgaben. (Bis Ende Oktober 2003 hatte die FDA 18 neue molekulare Wirkstoffe zugelassen.) Es gibt zweifellos ein Problem mit der Forschungsproduktivität, und es wird immer schlimmer, sagt der Biologe Anthony Sinskey, Co-Direktor des MIT-Programms für die pharmazeutische Industrie.

10 neue Technologien, die Ihre Welt verändern werden

Diese Geschichte war Teil unserer Februar-Ausgabe 2004



Höchsttemperatur, die Menschen überleben können
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Toxizitätssoftware

Die Forschungs- und Entwicklungszentrale von Pfizer in New London, CT, liegt gegenüber der Forschungseinrichtung Groton auf der anderen Seite der Themse und überblickt eine große Mündung, die in den Long Island Sound mündet. Aber die idyllische Szene von Segelbooten vor seinem Bürofenster trägt wenig dazu bei, die Intensität von Stephen Williams, dem Executive Director of Clinical Technology bei Pfizer, zu mildern. Williams' Job ist es schließlich, sich um Ausfälle zu kümmern – insbesondere um sehr teure.

Obwohl Misserfolge für Arzneimittelhersteller eine Tatsache des Lebens sind, ist der Zeitpunkt solcher Misserfolge entscheidend. Wenn sich eine Verbindung noch im Labor als unwirksam oder möglicherweise toxisch erweist, ist dies keine große Sache. Aber wenn eine Verbindung frühe Labortests überlebt, nur um Jahre später bei groß angelegten und teuren Tests am Menschen zu scheitern, kann sie Verluste in Höhe von mehreren zehn Millionen oder sogar Hunderten von Millionen Dollar verursachen, ganz zu schweigen von der Zeitverschwendung, die hätte sein können verbrachte die Entwicklung anderer Medikamente. Weniger als 20 Prozent der Verbindungen, mit denen klinische Tests am Menschen beginnen, überleben bis zum Ende, und laut Williams sind die Überlebensraten für wirklich neuartige Medikamente schlechter. Die entsetzlich teuren Misserfolge, fügt er hinzu, sind diejenigen, die in Phase-III-Studien auftreten, der letzten Reihe von klinischen Tests am Menschen, an denen oft Tausende von Patienten in Studien beteiligt sind, die Jahre dauern können.

Ein vielversprechendes Mittel, um diese Fehler zu vermeiden, sind genauere Tests, die in einem frühen Stadium subtile biologische Veränderungen bei einem Patienten erkennen, die widerspiegeln, ob ein Medikament erfolgreich ist, versagt oder sich möglicherweise als toxisch erweist. Solche Biomarker können Forschern helfen, nachzuweisen, dass ein Medikament wirkt. Sie können aber auch eine kostengünstige, einfache und effektivere Methode sein, um Wirkstoffkandidaten auszusondern. Allein durch die frühzeitige und kostengünstige Erkennung der Fehler lässt sich das [Produktivitäts-]Problem beseitigen, behauptet Williams.

Die Früherkennung von Lebertoxizität ist eine dringende Herausforderung. Laut Williams hat Pfizer in den letzten zehn Jahren etwa 2 Milliarden US-Dollar für Medikamente verschwendet, die in fortgeschrittenen Tests am Menschen versagten oder in einigen Fällen aufgrund von Lebertoxizitätsproblemen vom Markt verdrängt wurden. Betrachten Sie das Antibiotikum Trovan, eine Behandlung für schwere Infektionen. Pfizer brachte das Medikament Anfang 1998 unter großem Getöse und unter Prognosen auf den Markt, dass es der nächste Blockbuster des Unternehmens sein würde. Später in diesem Jahr kam die Nachricht, die alle Arzneimittelhersteller fürchten: Das Medikament verursachte offenbar bei einigen Patienten möglicherweise tödliche Leberschäden. 1999 schränkte die FDA die Anwendung des einst vielversprechenden Arzneimittels stark ein.

Eine mögliche Methode, um ein Wiederauftreten dieses Albtraums zu vermeiden, besteht darin, fortschrittliche Software zu verwenden, um ansonsten unsichtbare Biomarker zu erkennen. Die Mathematiker von Pfizer haben Algorithmen entwickelt, um subtile Anzeichen von Lebertoxizität zu analysieren, die bei der herkömmlichen Analyse von Bluttests, die während klinischer Studien durchgeführt werden, übersehen werden. Normalerweise würden Überprüfungen solcher Tests nur stark erhöhte Werte eines bestimmten Faktors anzeigen. Geringfügige Änderungen werden ignoriert, solange sie im normalen Bereich liegen. Aber die neuen Algorithmen suchen innerhalb dieser kleinen Änderungen nach bestimmten Mustern. Vorläufige Tests mit einer kleinen Anzahl fehlgeschlagener Medikamente zeigten, dass solche Muster tatsächlich existierten, sagt Williams. Um die Ergebnisse zu validieren, planen die Forscher nun, die umfangreiche Datenbank des Unternehmens mit Bluttests zu überprüfen, die jahrelange klinische Studien und Millionen von Patienten umfasst, um zu sehen, ob sie weitere mit Toxizität korrelierte Muster identifizieren können.

Dieses Projekt wird komplex und kostspielig sein, aber wenn Pfizer einen erheblichen Teil der 2 Milliarden US-Dollar, die es für leberschädigende Medikamente ausgegeben hat, einsparen könnte, würde dies in etwa dem Jahresumsatz eines neuen Blockbuster-Produkts entsprechen. Und für Patienten könnte es bedeuten, die Leiden eines anderen Trovan zu vermeiden.

technologische Fortschritte 2015

Bessere Biomarker könnten auch helfen, Medikamente für chronische, fortschreitende Krankheiten wie Parkinson zu finden, bei denen sich Symptome erst nach Jahren entwickeln können, und für Stimmungsstörungen wie Depressionen, deren Symptome schwer zu quantifizieren sind. Da es schwierig ist, die Wirksamkeit von Medikamenten gegen diese Krankheiten zu messen, zögern Arzneimittelhersteller oft, auch nur den Versuch zu unternehmen, sie zu entwickeln. Wenn Sie keine gute Möglichkeit haben, den Fortschritt einer Krankheit zu messen, ist es fast unmöglich, ein Medikament dagegen zu entwickeln, sagt Williams.

Ein unkonventioneller, aber einfacher Biomarker, der helfen könnte, ist der Klang der Stimme eines Patienten. Pfizer-Forscher versuchen, die neuesten wissenschaftlichen Erkenntnisse zu nutzen, dass messbare Veränderungen in der Stimme einer Person ihre Schläfrigkeit vorhersagen können; Sie hoffen, diesen Befund erweitern zu können, um Veränderungen der Stimme mit Stimmungsschwankungen bei Patienten mit Depressionen oder mit Hirnschäden durch neurodegenerative Erkrankungen zu korrelieren. Die vorläufigen Studien von Pfizer zeigen, dass die Stimmung eines Patienten tatsächlich an Veränderungen seiner Stimme gemessen werden könnte. Ebenso hat das Unternehmen ermutigende Ergebnisse, die darauf hindeuten, dass Forscher Stimmveränderungen bei Parkinson-Patienten messen können. Es sei ziemlich offensichtlich, dass es Veränderungen gebe, sagt Williams. Sie können sie hören. Aber wir haben gezeigt, dass wir Veränderungen messen können, bevor sie hörbar werden.

Die Verfügbarkeit so kostengünstiger Mittel, um zu messen, ob eine Verbindung einen Einfluss auf eine Krankheit hat, könnte ein Segen für Forscher sein, die Medikamente gegen so fortschreitende Erkrankungen wie Parkinson und Alzheimer testen. Anstatt, sagen wir, fünf bis zehn Jahre zu warten, bis die Symptome zunehmen oder nachlassen, könnten Forscher schnell und einfach feststellen, ob ein Medikament wirkt. Dies würde ihnen nicht nur erlauben, eine größere Anzahl verschiedener Verbindungen zu testen, sondern, so Williams, auch viel mehr Forschung zu Krankheiten fördern, die lange Zeit durch Schwierigkeiten bei ihrer Messung behindert wurden.

Automatisierung von Eureka

Der naheliegendste Weg, die Chancen eines Wirkstoffs zu verbessern, den Medikamentenentwicklungsprozess zu überstehen, besteht jedoch darin, mit dem richtigen Molekül zu beginnen. Traditionell bedeutete dies eine Mischung aus guter, altmodischer Intuition, einem umfassenden Wissen über verschiedene Verbindungen und viel chemischem Einfallsreichtum.

Nehmen Sie das milliardenschwere Arthritis-Medikament Celebrex von Pfizer. In den frühen 1990er Jahren war John Talley Medizinchemiker bei G. D. Searle, der Arzneimittelabteilung von Monsanto, als Universitätsforscher das Gen entdeckten, das ein Enzym erzeugt, von dem angenommen wird, dass es an der Entstehung von Entzündungen beteiligt ist. (Pharmacia fusionierte im Jahr 2000 mit Monsanto; Pfizer wiederum kaufte Anfang letzten Jahres Pharmacia.) Das Enzym wurde Cox-2 genannt, und die Entdeckung entzündete einen industrieweiten Wettlauf um die Herstellung eines Arthritis-Medikaments, das es hemmen würde. An diesem Punkt beim Rezitieren der Geschichte wird Talley animiert; es ist, wenn die Chemie wirklich beginnt.

Auf einer wissenschaftlichen Konferenz hörte ein Searle-Kollege von Talley von einer Verbindung, die DuPont-Forscher synthetisiert hatten und die entzündungshemmende Eigenschaften zu haben schien. Aus verschiedenen Gründen war es eindeutig nicht die richtige Verbindung, um ein Medikament gegen Arthritis zu entwickeln, aber Talley erkannte, dass es ein Ausgangspunkt sein könnte, das kritische Hinweise auf die Chemie eines Medikaments liefert, das als Cox-2-Hemmer dienen könnte. Talley und seine Mitarbeiter begannen, das DuPont-Molekül chemisch zu zerreißen, um herauszufinden, was ihm seine biologische Aktivität verlieh. Ausgestattet mit dieser Erkenntnis begannen die Searle-Chemiker dann, systematisch ein neues Molekül zu entwickeln, das sowohl Cox-2 wirksam blockiert als auch die für jedes Medikament erforderlichen Eigenschaften, wie z. B. das Fehlen von Toxizität, aufweist. Nach mehr als anderthalb Jahren des Testens, Neudesigns und Optimierens von mehr als 2.500 Verbindungen stellten Talley und seine Mitarbeiter endlich ein geeignetes Molekül her. Der Heureka-Moment kommt, wenn Sie den Wirkstoff hergestellt haben, sagt Talley, der jetzt Vice President of Drug Discovery bei Microbia, einem in Cambridge, MA, ansässigen Biotech-Startup ist. Wenn man nicht die richtige Verbindung herstellen kann, sagt er, ist das biologische Wissen einfach eine coole Idee.

Talleys Glaube an die Chemie als Dreh- und Angelpunkt der Wirkstoffforschung wird von den Forschern und F&E-Führungskräften von Pfizer weithin geteilt. Genomik und andere biologische Werkzeuge können neue Krankheitsziele bieten, aber die schwierige und teure Aufgabe besteht immer noch darin, die richtige Verbindung zu finden. Genomics ist nicht der Retter der Branche. Die Renaissance findet in der Chemie statt, sagt Rod MacKenzie, Vizepräsident für Entdeckungsforschung bei Pfizer in Ann Arbor, MI.

Pfizer betrachtet seine riesige Bibliothek von Verbindungen, die in einem großen fensterlosen Raum in seinen Groton-Forschungslabors untergebracht ist, der Sixtinischen Kapelle dieser Renaissance. Wie jede Bibliothek erzählt auch diese von einer kollektiven Geschichte – von zahlreichen Misserfolgen, einigen spektakulären Erfolgen und meistens längst vergessenen Bemühungen, die in keiner Weise einen großen Eindruck hinterlassen haben. In dieser Bibliothek werden die Geschichten jedoch in kleinen Glasfläschchen erzählt, die alle mit einem Strichcode versehen sind, der die Eigenschaften der darin enthaltenen Verbindung und ihre Herstellung beschreibt. Die Chemiker von Pfizer auf der ganzen Welt können eine Chemikalie anfordern, und ein Roboterbibliothekar eilt den Gang entlang, holt das Fläschchen und stellt es ordentlich auf einem Tablett ab, wo es auf den Versand wartet.

Pfizer gibt in den nächsten fünf Jahren 500 Millionen US-Dollar aus, um diese Sammlung von Millionen arzneimittelähnlicher Chemikalien zu aktualisieren und zu erweitern. Die Bibliothek wird den Chemikern von Pfizer nicht nur Ideen und Lektionen geben, was funktioniert und was nicht, sondern sie wird auch die Saat für ein hochautomatisiertes, ultraschnelles neues System zur Entdeckung von Medikamenten liefern. Im Wesentlichen wird das System viele der gleichen Aufgaben ausführen – chemisches Design, Testen und Verfeinern eines Moleküls –, die Talley und seine Mitarbeiter bei der Erfindung von Celebrex übernommen haben. Aber anstatt sich auf Instinkt und Intuition zu verlassen, werden sich die Wirkstoffforschungsmaschinen auf Automatisierung und brachiale Rechenleistung verlassen, um eine Vielzahl von Experimenten schnell durchzuführen und zu interpretieren.

neue Handy-Technologien

Während die Automatisierung in pharmazeutischen Labors zur Routine geworden ist, sind Hochdurchsatz-Instrumente laut MacKenzie in der Art der chemischen Reaktionen, die sie ausführen können, begrenzt. Das habe sich in letzter Zeit geändert, sagt er, und automatisierte Maschinen können jetzt viel mehr der Arten von Verbindungen herstellen, die Arzneimittelentwickler interessieren. Durch Verbesserungen beim schnellen Screening von Verbindungen auf biologische Aktivität und Toxizität sowie verbesserte computergestützte Designtools könnte ein automatisiertes System bald einen Großteil des Wirkstoffforschungsprozesses übernehmen, sagt MacKenzie.

So könnte es funktionieren. Ein Molekül wird aus der Bibliothek des Unternehmens gepflückt. Das automatisierte System prüft es auf mehrere Krankheitsziele und testet es auf Dinge wie Toxizität. Die Ergebnisse werden in einen computergestützten Design- und Syntheseprozess zurückgeführt, der die Struktur des Moleküls optimiert. Der Zyklus wiederholt sich, wobei die Verbindungen basierend auf den Ergebnissen des Screenings und Tests kontinuierlich optimiert werden. Teile eines solchen Systems sind bereits vorhanden, sagt MacKenzie, und in diesem Jahr werden die Pfizer-Forscher beginnen, sie zu einer geschlossenen Technologie zu verbinden. Es ist der alte traditionelle Prozess für die Wirkstoffforschung, aber in einer Parallelwelt kann er sich unglaublich schnell bewegen, sagt MacKenzie. Es ist nun bereit, das Paradigma der Wirkstoffforschung zu ändern.

Genomisches Gold

Niemand ist sich sicher, was genau hinter dem Produktivitätseinbruch der Pharmaindustrie steckt, und nur wenige sind bereit, eine Vermutung zu wagen, wann er enden wird. Kenneth Kaitin, Direktor des Zentrums für das Studium der Arzneimittelentwicklung der Tufts University, weist jedoch auf mehrere wahrscheinliche Ursachen hin, darunter Ablenkungen durch das Management, die durch eine Reihe von Fusionen und Übernahmen in der Branche verursacht wurden, und eine Verschärfung der regulatorischen Anforderungen der FDA, die es schwieriger gemacht haben, dies zu erreichen ein Medikament auf den Markt. Es bestehe auch der Verdacht, dass die Pharmaindustrie zu früh zu viel für neue Biotechnologien wie Genomik und Proteomik ausgegeben habe, sagt Kaitin. Dies habe zu erhöhten Kosten geführt, ohne die Produktivität zu steigern, behauptet Kaitin. Trotzdem, fügt er hinzu, gibt es kein Zurück. Die Technik wird nicht verschwinden. Sie müssen Wege finden, sie effizient zu nutzen.

Tatsächlich scheint es sicher zu sein, dass jede Aufstockung der F&E-Pipeline der Branche davon abhängt, dass die Pharmaunternehmen lernen, diese neuen biologischen Technologien besser zu nutzen, die Forschern einen beispiellosen Einblick in Krankheitsmechanismen und die Funktionsweise des Körpers gegeben haben. Aber wie Pfizer und andere in den letzten Jahren gelernt haben, ist es eine große Herausforderung, diese Fülle an Informationen in echte Pillen umzuwandeln. Und der zukünftige Erfolg wird wahrscheinlich zumindest teilweise davon abhängen, wie gut Unternehmen aufkommende Tools wie Biomarker und automatisierte Systeme zur Wirkstoffsuche nutzen können, um die immer komplexer werdenden biologischen Daten zu verstehen. Die Herausforderung, wie Williams es ausdrückt, besteht darin, effiziente Wege zu finden, um das Gold vom Blei zu trennen.

Obwohl die Steigerung der Produktivität der Wirkstoffforschung eine branchenweite Herausforderung darstellt, kann man die Bedeutung von Pfizer für die richtige Umsetzung kaum überbewerten. Dieser riesigen Organisation stehen ein jährliches F&E-Budget von 7 Milliarden US-Dollar und ein explodierender Vorrat an neuem Wissen über Humangenetik und Biologie zur Verfügung. Der Versuch von Pfizer, diese Ressourcen in den nächsten Jahren in einen effizienten Fluss neuer und innovativer Medikamente zu verwandeln, ist ein sehenswertes Experiment. Niemand kann sich der Prognose sicher sein. Aber die Ergebnisse werden sich sicherlich auf die Gesundheit von uns allen auswirken.

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