Kann CRISPR Ben Dupree retten?



Mit 24 Jahren hat Benjamin Dupree viele Menschen mit Duchenne-Muskeldystrophie überlebt. Es wurde vor 15 Jahren diagnostiziert, nachdem er Schwierigkeiten hatte, die Treppe hinaufzukommen, ohne das Geländer zu benutzen. Ärzte sagen, dass die Krankheit unheilbar ist, aber sie sagen Ihnen weniger darüber, wie Sie damit leben können. Über die Mädchen, die nicht an Ihrem Rollstuhl vorbeisehen, oder wie das Telefon aufhört zu klingeln. Du und Mama zählen die Geburtstage und finden heraus, was ihr dieses Jahr nicht schaffen könnt. Dupree sagt, er sei in der High School zurechtgekommen, aber im College habe ihn eine Depression gepackt. Ich wusste nicht, wie ich weitermachen sollte, sagt er.

Das Problem ist, dass Duprees Körper kein Dystrophin produziert, ein Protein in Muskelfasern, das wie ein Stoßdämpfer wirkt. Ohne sie verwandeln sich Bizeps, Wadenmuskeln und Zwerchfell langsam in eine fettähnliche Substanz. Sie landen an einem Beatmungsgerät, und dann bleibt Ihr Herz stehen. Dystrophin wird von einem Gen hergestellt, das zu den größten im menschlichen Genom gehört. Es besteht aus 79 als Exons bezeichneten Komponenten, die jeweils eine Anweisung für einen Bestandteil des Proteins darstellen. Duprees Problem, sagte er mir, ist ein Pseudo-Exon – es ist, als hätte jemand mitten in dieses epische Rezept eine irrtümliche Anweisung eingefügt, die lautete: Hör auf mit dem Kochen. Es gibt Tausende von Möglichkeiten, wie ein Gen dieser Größe schief gehen kann, und Duprees Mutation – ein einzelner Buchstabe der DNA, der „G“ statt „T“ lautet – ist, soweit Wissenschaftler wissen, einzigartig.





Kein Fahrer, kein Problem?

Diese Geschichte war Teil unserer Ausgabe vom November 2016

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Dupree, der Biochemie studiert hat und hofft, genetischer Berater zu werden, hat sich manchmal vorgestellt, wie das Leben wäre, wenn dieser kleine Fehler nicht da wäre. Vor einem Jahr, im Dezember, erfuhr er, wie eine Technologie namens CRISPR dies möglich machen könnte. Ein Wissenschaftler namens Eric Olson hatte einige Monate zuvor etwas von Duprees Blut angefordert, und Dupree hatte zugestimmt. Bald rollte er auf seinem TiLite-Rollstuhl durch das Labor, damit Olson, ein Biologe am Southwestern Medical Center der Universität von Texas, ihm die Ergebnisse zeigen konnte – und was einige Wissenschaftler jetzt als den wahrscheinlichsten Weg zur Heilung von Duchenne vorhersagen.

Mit CRISPR, das es ermöglicht, DNA an einer genau ausgewählten Stelle aufzuschneiden, hatte ein Team des Krankenhauses seine Zellen in einer Schale modifiziert und das zusätzliche Exon durchtrennt. Wenn die DNA auf diese Weise gebrochen wird, rast eine Zelle, um eine Reparatur durchzuführen, aber der natürliche Reparaturprozess macht normalerweise einen kleinen Fehler. Dadurch werden die unerwünschten genetischen Anweisungen unverständlich. Der Bearbeitungsprozess erforderte nur einen einzigen Schritt und hatte drei Tage gedauert. In einem mit einem Mikroskop aufgenommenen Bild waren seine Zellen mit grünen Hauchen von perfektem Dystrophin getrübt.



Debbie Dupree und ihr Sohn Benjamin, 24, der an Duchenne-Muskeldystrophie leidet. Ben hat freiwillig Zellen für Gen-Editing-Experimente zur Verfügung gestellt.

Ich versuche, mit meinen Erwartungen realistisch zu sein, sagt Dupree. Aber das gab mir ein Gefühl von „Wow, das ist hier.“

Das Potenzial, jedes Genom mit CRISPR präzise und einfach zu bearbeiten, verändert die Art und Weise, wie wir über die Natur denken. Die CRISPR-Technik wird oft mit einer Such- und Ersetzungsfunktion für DNA verglichen. Für Laborwissenschaftler könnte es besser mit der Entdeckung des Feuers verglichen werden. Jeden Tag veröffentlichen sie durchschnittlich acht wissenschaftliche Artikel, die neue Anwendungen der Technologie beschreiben – oder einfach nur über ihre exponentiell wachsenden Möglichkeiten nachdenken, wie Designerbabys, die mit wünschenswerten Eigenschaften konstruiert wurden, und Mücken, deren DNA so programmiert ist, dass sie aussterben.

Ben Dupree kocht in seinem Haus in der Nähe von Dallas. Muskeldystrophie hat seine Beine so geschwächt, dass er nicht mehr gehen kann.



Unter diesen Möglichkeiten ist die Chance, den Schmerz und das Leiden von Menschen wie Dupree zu beenden, das überzeugendste, wenn auch noch weit entfernte Versprechen von CRISPR. In Laborexperimenten im Frühstadium zeigen akademische Wissenschaftler, dass die Genbearbeitung neue Möglichkeiten bietet, Krebs zu bekämpfen, HIV- und Hepatitis-Infektionen auszuschalten und sogar Blindheit und Taubheit umzukehren. Unternehmen sind nicht weit dahinter. Drei Startups im Raum Boston haben bereits zusammen 1 Milliarde US-Dollar aufgebracht und Partnerschaften mit einigen der weltweit größten Pharmaunternehmen wie Bayer und Novartis geschlossen. Niemand von uns kann vorhersehen, wo diese Technologie landen wird, sagt Olson. Ich gehe davon aus, dass es uns weiter bringen wird, als wir uns vorstellen können.

Wissenschaftler kennen die Genfehler, die für rund 5.000 Erbkrankheiten verantwortlich sind, und Sequenzierungslabors entdecken jedes Jahr etwa 300 weitere. Einige sind One-in-a-Milliarde-Syndrome. Duchenne ist das andere Extrem; Es ist eine der häufigsten Erbkrankheiten und betrifft 1 von 4.000 Jungen. Mädchen sind selten und in geringerem Maße betroffen.

Ich versuche, realistisch zu sein … Aber das gab mir das Gefühl von „Wow, das ist hier.“

Die Genbearbeitung könnte eine Möglichkeit sein, solche Krankheiten durch eine einmalige, dauerhafte Veränderung der DNA einer Person auszulöschen. Es ist ein Schritt über die herkömmliche Gentherapie hinaus – die 30 Jahre alte Idee, ganze Ersatzgene in die Zellen einer Person einzufügen, normalerweise mithilfe eines Virus. Dieser Ansatz ist für einige Krankheiten unpraktisch. Das Gen für Dystrophin zum Beispiel ist zu groß, um in ein Virus zu passen, wie es die DNA-Schnipselproteine ​​von CRISPR können. Und manchmal muss ein fehlerhaftes Gen, das Schaden anrichtet, zum Schweigen gebracht werden, sodass das Hinzufügen eines neuen nicht hilft. Die Fähigkeit von CRISPR, genetische Buchstaben zu löschen und auszutauschen, macht eine riesige neue Palette von Behandlungen möglich. Einige Ärzte sprechen jetzt von CRISPR-Gentherapie 2.0.

Allerdings muss auch die Gentherapie 1.0 noch vollständig ankommen. Nach 30 Jahren Forschung lernen Wissenschaftler immer noch, wie man Viren verwendet, um genetische Anweisungen in die Zellen einer lebenden Person zu übertragen. Bisher wurden nur zwei Genersatzbehandlungen für Erbkrankheiten zugelassen, beide in Europa. Aber Olson sagt, er sei überzeugt, dass CRISPR der plausibelste Weg ist, Duchenne zu stoppen. Anfang dieses Jahres zeigte er, dass er Mutationen bei Mäusen mit Muskeldystrophie reparieren konnte, nachdem er Viren, die mit CRISPR-Inhaltsstoffen gefüllt waren, in ihre Venen geschickt hatte. Eine Maus ist kein Junge, aber wir denken, dass wir genau wissen, was zu tun ist, sagt Olson. Wenn es funktioniert, fügt er hinzu, ist dies ein Heilmittel, keine Behandlung.

Eric Olson, ein Experte für Gentechnik an der UT Southwestern, begann vor drei Jahren mit CRISPR, um eine Behandlung für Muskeldystrophie zu entwickeln.

Olson sagt, dass der allererste Humantest einer CRISPR-Therapie bei einem Patienten mit Duchenne in zwei Jahren beginnen könnte, in einer kleinen, explorativen klinischen Studie mit nur wenigen Jungen. In Zusammenarbeit mit Jerry Mendell vom Nationwide Children’s Hospital in Ohio, einem Zentrum für Gentherapiestudien, wollen sie Affen in den nächsten 12 Monaten mit dieser Behandlung behandeln, ein Auftakt zu Tests am Menschen. Die Forscher werden auch prüfen, ob die CRISPR-Gentherapie unerwartete Wirkungen hat. Versehentliche Bearbeitungen sind ein besonderes Problem.

Dupree, der die Ereignisse im Labor verfolgt, sagt, er erwarte nicht viel für sich. Er weiß, dass die Studien Jahre dauern könnten, und da seine Mutation einzigartig ist, würde er eine auf ihn zugeschnittene Therapie benötigen. Ich bin mehr von den wissenschaftlichen Implikationen begeistert als von jeder Behandlung für mich, sagt er. Aber seine Mutter, Debbie Dupree, sagt, dass Chat-Boards und Facebook-Seiten, auf denen sich Eltern versammeln, bereits voller Fragen sind. Es wird viel geredet. Die Leute wollen wissen, wann es verfügbar sein wird, sagt sie.

Duchenne-Patienten und ihre Familien werden nicht die einzigen sein, die sich diese Frage besorgt stellen. Unzählige andere, die mit tödlichem Krebs oder HIV, Sichelzellenanämie und zahlreichen anderen genetischen Krankheiten konfrontiert sind, könnten bald das Schicksal dieser CRISPR-veränderten Zellen in Olsons Labor beobachten. Sind sie der Beginn einer neuen Ära der Medizin oder nur ein weiteres vielversprechendes Forschungsergebnis, das es nie aus dem Labor schaffen wird? Insbesondere müssen die Forscher die nächste Herausforderung lösen: die sichere und effektive Bearbeitung von DNA in Zellen im gesamten menschlichen Körper, wodurch CRISPR von einem unschätzbaren Laborwerkzeug zu einem medizinischen Heilmittel wird.

Krankheiten löschen

CRISPR hat sich im Laufe von Milliarden Jahren in Bakterien als eine Form der Immunität gegen Viren entwickelt. Bakterien sammeln und speichern kurze DNA-Schnipsel von Viren, die in sie eingedrungen sind, und verteilen die Segmente durch ihr eigenes Genom in einem Muster, das als Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats bezeichnet wird – der Begriff, der CRISPR sein Akronym gibt. Wenn sie mit einem dieser Viren erneut infiziert werden, können Bakterien Kopien dieser genetischen Schnipsel erstellen, die sich Buchstabe für Buchstabe mit der DNA des neuen Virus verbinden – und einem spezialisierten Schneidenzym signalisieren, dass es sich anheften und wie eine Zange an das Virus schließen soll Genom und durchtrennen es.

Das Interesse im Moment ist unglaublich. Vorher hat es niemanden interessiert. Niemand kümmerte sich darum.

Bis 2013 zeigten Wissenschaftlerteams in Boston, Berkeley und Seoul getrennt voneinander, dass dieser natürlich vorkommende bakterielle Immunprozess vereinfacht und zum Schneiden von DNA in menschlichen Zellen umfunktioniert werden könnte. Obwohl Wissenschaftler zuvor Gen-editierende Proteine ​​entwickelt hatten, waren diese im Vergleich zu der Lösung, die Bakterien entwickelt hatten, schwierig zu entwerfen und zu bauen. Statt Version 2 oder Version 3 sei es Version drei Billionen gewesen, sagt Tom Barnes, Chefwissenschaftler des CRISPR-Startups Intellia Therapeutics in Cambridge, Massachusetts. Und es ging von keinem Labor, das daran arbeitete, zu allen, die daran arbeiteten.

Intellia gehört zu einem Trio von Startups, die sich in der Nähe von Boston niedergelassen und jeweils etwa 300 Millionen US-Dollar gesammelt haben, um CRISPR-Behandlungen zu entwickeln. die anderen sind Editas Medicine und CRISPR Therapeutics. Laut Barnes vereinfacht CRISPR die Genbearbeitung aufgrund der Art und Weise, wie das Schneiden funktioniert, erheblich. So wie Bakterien das virale genetische Material erkennen und zerschneiden, kann CRISPR auf bestimmte Abschnitte der menschlichen DNA zielen. Die einzigen Zutaten, die benötigt werden, sind ein Bearbeitungsenzym – eines namens Cas9 wird am häufigsten verwendet – und eine kurze Anleitung oder Länge genetischer Buchstaben, um ihm zu sagen, wo es schneiden soll.

Es scheint einfach, aber es zu verwenden, um menschliche Behandlungen zu erstellen, ist alles andere als. Und es gibt einen Haken, der oft übersehen wird: Bearbeiten ist ein bisschen irreführend. Wissenschaftler haben es gemeistert, in DNA zu schneiden, was ihnen neben der Hinzufügungsfunktion, die die traditionelle Gentherapie bietet, so etwas wie einen Löschschlüssel für Gene gibt. Aber sie können Gene nicht so einfach Buchstabe für Buchstabe umschreiben, ein Aspekt der Technologie, die noch entwickelt wird. Das beschränkt sie vorerst auf Situationen, in denen das Löschen von Genen – oder Teilen davon – sinnvoll ist. Duchenne ist einer von ihnen. Eine andere ist die Sichelzellenkrankheit, eine Erkrankung, die in den Vereinigten Staaten hauptsächlich Afroamerikaner betrifft. Medizinische Forscher haben ihm in der Vergangenheit relativ wenig Aufmerksamkeit geschenkt, aber es gibt einen offensichtlichen DNA-Schnitt, der das Problem lösen könnte, was ein potenziell elegantes Heilmittel bedeutet. Jetzt sagt Mitchell Weiss, ein Hämatologe, der Menschen mit Sichelzellenanämie am St. Jude Children’s Research Hospital in Memphis behandelt, dass alle Gen-Editing-Unternehmen ihn anrufen. Das Interesse im Moment sei unglaublich, sagt er. Vorher hat es niemanden interessiert. Niemand kümmerte sich darum. Aber sie brauchen einen Grundsatzbeweis, und dieser ist gut.

Neben der Suche nach der Art des genetischen Problems, für das CRISPR eine Lösung bietet, müssen Unternehmen eine Möglichkeit finden, die CRISPR-Anweisungen in den Körper zu bringen. Die meisten verlassen sich für diesen Job auf Viren, aber Intellias Strategie besteht darin, CRISPR in Fettklumpen zu verpacken, die von Leberzellen aufgesaugt werden, als wären sie Cholesterin. Im August dieses Jahres zeigten Forscher des Unternehmens auf dem jährlichen CRISPR-Treffen in Cold Spring Harbor, New York, dass sie mit einer einzigen Dosis die Genome von mindestens der Hälfte der Zellen in der Leber einer Maus verändern konnten. Wenn Intellia Leberzellen bei einer Person erfolgreich bearbeiten kann, kann das Unternehmen eine Reihe von zuvor unangreifbaren Stoffwechselerkrankungen wie eine Form der erblichen Amyloidose behandeln, bei der sich schmerzhafte Plaques im Körper bilden.

Offensichtlich ist es einfacher, CRISPR in einigen Körperteilen zum Laufen zu bringen als in anderen. Die einfachste Aufgabe ist wahrscheinlich das Löschen von Genen in Blutzellen, da diese Zellen einem Patienten entnommen und wieder eingesetzt werden können. Ein chinesisches Pharmaunternehmen hat bereits eine Studie gestartet, um hochgeladene Immunzellen zur Krebsbekämpfung zu entwickeln, und Wissenschaftler der University of Pennsylvania haben ähnliche Pläne mit finanzieller Unterstützung des milliardenschweren Internetunternehmers Sean Parker angekündigt.

Eine Zeitlinie der genetischen Veränderung

  • 1971–’73:

    Die Entwicklung rekombinanter DNA ermöglicht es Forschern, Gene in Bakterien auszuschneiden und einzufügen.

  • 1978:

    Ein Team von Genentech fügt Bakterien das Humaninsulin-Gen hinzu und startet damit die Biotechnologie-Industrie.

  • 1990:

    Ärzte in Pennsylvania versuchen eine Gentherapie an einem vierjährigen Mädchen. Mithilfe eines Virus wird ihrem Körper ein Gen hinzugefügt.

  • 1999:

    Der Teenager Jesse Gelsinger ist der erste Mensch, der bei einem Gentherapie-Experiment stirbt. Das kommerzielle Interesse verlangsamt sich dramatisch.

  • 2009:

    Das US-amerikanische Biotechnologieunternehmen Sangamo Biosciences initiiert einen Versuch, HIV mit Blutzellen zu heilen, aus denen es zum ersten Mal ein menschliches Gen entfernt hat.

  • 2013:

    Wissenschaftler in den USA und Südkorea demonstrieren CRISPR als neue, viel einfachere Methode zur Veränderung menschlicher Gene. Editas Medicine wird in Boston gegründet, um CRISPR-Behandlungen zu entwickeln.

  • 2014:

    Durch Hinzufügen von CRISPR zu Muskelzellen in einer Laborschale eliminiert ein Team der Duke University eine Mutation, die Duchenne-Muskeldystrophie verursacht.

  • 2015:

    Chinesische Wissenschaftler bearbeiten die DNA menschlicher Embryonen. Innerhalb weniger Monate verurteilen die Wissenschaftler der Welt jeden Versuch, genmanipulierte Babys zu machen, als unverantwortlich.

  • 2016:

    Erste Humantests von CRISPR als Teil von Krebsbehandlungen erhalten die Erstzulassung in den USA und China.

Wenn Sie nach dem Everest der Genbearbeitung suchen, wird wahrscheinlich die DNA im menschlichen Gehirn umgeschrieben – sagen wir, um die Huntington-Krankheit zu behandeln. Das Bearbeiten von Muskelzellen liegt irgendwo in der Mitte der Schwierigkeitsskala. Genetisch ist es ein guter Kandidat. Selbst mit nur einer Löschtaste könnten laut Olson bis zu 80 Prozent der Fälle von Muskeldystrophie behandelt werden. Zunächst zielt die Editierbehandlung, an der er arbeitet, auf einen Hotspot im Dystrophin-Gen ab – Exon 51, an dem auch Editas Interesse signalisiert hat. Das Löschen dieses Exons könnte etwa 13 Prozent der Duchenne-Fälle behandeln.

Die bedeutendste Unbekannte ist, ob es möglich sein wird, genügend Muskelzellen zu bearbeiten und genügend Dystrophin in einem menschlichen Körper herzustellen. Ich denke, das ist die vielversprechendste Strategie, sagt Olson. Aber was stimmen muss, ist, dass es effizient ist. Muskeln, einschließlich Herz, Gesäß und Bizeps, machen 40 Prozent der Körpermasse einer Person aus – Milliarden und Abermilliarden von Zellen. Bisher ist es Olson bei seinen Mäusen gelungen, Dystrophin in 5 bis 25 Prozent der Muskelfasern zu produzieren. Es ist halb Berechnung und halb Spekulation, aber er glaubt, dass die Bearbeitung von 15 Prozent der Muskelzellen bei einem Jungen ausreichen wird, um die Muskeldystrophie zu verlangsamen, wenn nicht sogar zu stoppen.

Als ich das letzte Mal mit Olson sprach, eilte er zu einem Telefontreffen, um kommerzielle Unterstützung für seine Idee zu bekommen, einen Test am Menschen für eine Duchenne-Behandlung zu starten. Er hat mit mehreren Unternehmen gesprochen, darunter Editas, das wahrscheinlich bekannteste der Bostoner Trios von CRISPR-Startups. Es hat Bill Gates und Google als Investoren. Und das Unternehmen, das von mehreren Erfindern der CRISPR-Technologie gegründet wurde, bekundete auch schon früh Interesse an Duchenne, einer Lizenzierungsarbeit, die an der Duke University durchgeführt wurde. Aber seine Chief Operating Officer, Sandra Glucksmann, sagte, dass es keine Updates zum Duchenne-Programm bereitstellt.

Gehirn Computer Interface Elon Musk

Tatsächlich hat sich Editas bedeckt gehalten. CRISPR könnte möglicherweise so viele verschiedene Krankheiten behandeln, dass das Unternehmen bisher gezögert hat, bekannt zu geben, wie sein Do-or-Die-Projekt aussehen wird. Und der Nachweis, dass ein CRISPR-Medikament wirksam ist, könnte leicht ein Jahrzehnt dauern. Das bringt Glücksmann in eine schwierige Lage. Am Wochenende beantwortet sie E-Mails verzweifelter Eltern: Könnte CRISPR mein Kind heilen? Theoretisch mag die Antwort ja lauten, aber etwa ein Viertel der Zeit hat Glücksmann noch nie zuvor von der Krankheit gehört. Und die Antwort, die Editas den Eltern von Jungen mit Muskeldystrophie gegeben hat, war besonders enttäuschend: Es tut mir sehr leid, von Ihrem Sohn zu hören. Leider befinden wir uns noch in den allerersten Stadien der Forschung.

Individuelle Behandlungen

Eine Sache, die bereits offensichtlich ist, ist, dass viele erbliche genetische Krankheiten eine Anpassung einer CRISPR-Behandlung an sehr spezifische Mutationen erfordern – diejenigen, die kleine Untergruppen von Patienten oder sogar einzelne Personen betreffen. Nehmen Sie Dupree, der weniger als eine Meile von Olson entfernt in einem Vorort von Dallas lebt. Seine Mutation ist einzigartig und befindet sich nicht in der Nähe von Exon 51, daher würde ihm die erste CRISPR-Behandlung, die Olson entwickelt, nicht helfen.

Für Olson steht jedoch außer Frage, dass auch Duprees Mutation korrigierbar ist, da die Technik potenziell auf jede Stelle des Genoms abzielen kann. Dupree sieht jetzt zumindest einen Schimmer einer Chance, dass jemand eine CRISPR-Behandlung nur für ihn durchführen könnte. Das gibt es nur einmal, und vielleicht ist es gar nicht so teuer, sagt er. Es hat mich dazu gebracht, darüber nachzudenken, wie es gemacht werden könnte, weil ich sehe, dass die Dinge näher rücken.

Im Krankenhaus für kranke Kinder in Toronto traf ich den leitenden Kinderarzt Ronald Cohn, der auch Arzt für Muskeldystrophie ist. Cohn ist sich sicher, dass mit CRISPR einzigartige Behandlungen möglich und sogar wahrscheinlich sind. Letzten Dezember veröffentlichte er ein Papier, das Korrekturen mehrerer seltener Mutationen zeigt – wiederum in Zellen in einer Laborschale, darunter einige von einem Kind mit Zwergwuchs und andere von einem anderen Jungen mit Duchenne. Dieser Junge namens Gavriel Rosenfeld ist der Sohn enger Freunde von Cohn’s in London. Sie betreiben eine gemeinnützige Stiftung, die Cohn berät.

Cohn ist ein Neuling bei CRISPR. Vor ein paar Jahren studierte er überwinternde Eichhörnchen. Sie bewegen sich monatelang nicht, aber ihre Muskeln sind dadurch nicht schlechter. Das ist die Art von Ansatz, die in Grundlagenforschungslabors bevorzugt wird. Jetzt sieht er mit der Genbearbeitung einen direkten Weg, um jemanden zu heilen, den er kennt. Gavriel ist 14, und seit der Korrektur seiner Zellen hat Cohns Labor auch ein Mausmodell erstellt, das seine Mutation teilt. Wie bei Dupree ist die Mutation einzigartig, und innerhalb weniger Wochen wird Cohns Labor mit der Behandlung der Mäuse beginnen.

Aber was dann? Cohn sagt, er wisse es nicht. Wie würden Sie überhaupt ein Medikament testen, das für eine Person entwickelt wurde? Wer würde dafür bezahlen? Er sagt, er habe Health Canada, die Aufsichtsbehörde des Landes, besucht und ihm gesagt, er solle zurückkommen, wenn er die Mäuse heilt. Dies erfordere ein deutliches Umdenken, sagt er. Und die Tatsache, dass Sie und ich dieses Gespräch führen, ist der Beginn des Paradigmenwechsels.

Jungen mit Muskeldystrophie fordern während eines Treffens bei der US-amerikanischen Food and Drug Administration im Jahr 2016 Maßnahmen zu neuen Medikamenten.

Cohns Ansatz, einzelne Mutationen zu korrigieren, hat bei Eltern von Jungen mit Duchenne Hoffnungen geweckt. Das ist eine HEILUNG!!! schrieb man im Web. Sein Labor hat CRISPR verwendet, um Mutationen in Zellen mehrerer ihm bekannter Jungen zu beheben, und eine Warteliste, die er in einer Tabelle führt, listet derzeit 53 Kinder mit Muskeldystrophie auf. Die Eltern von ihnen allen wollen wissen, ob ihrem Kind durch Gen-Editierung geholfen werden könnte.

Wenn eine Gentherapiestudie wie die von Olson geplante erfolgreich ist und CRISPR genügend Muskelzellen erreicht, könnte es ein starkes Argument dafür geben, dass eine einmalige Behandlung funktionieren würde. Um auf eine neue Mutation zu zielen, müssten Sie schließlich nur die Komponente von CRISPR optimieren, die sich auf eine bestimmte DNA-Sequenz konzentriert. Auch der Preis für die Herstellung einer Einzeldosis dürfte kein Hindernis sein. Zwei bestehende Gentherapien, die in Europa zugelassen sind, kosten 1 Million US-Dollar und 665.000 US-Dollar. Selbst wenn es das Doppelte kosten würde, wäre eine einmalige Genfixierung mit CRISPR billiger als ein Leben voller kostspieliger Medikamente, Rollstühle und Abhängigkeit.

Cohn gibt zu, dass er einige neue Probleme geschaffen hat, indem er die Hoffnung auf individuelle Heilungen hochhält. Er hat Eltern ins Labor eingeladen, und kleine Jungen sind zwischen den Laborhockern herumgestolpert. Aber während eines dreistündigen Labortreffens in diesem Herbst beschlossen er und seine Schüler, sich nicht mehr auf Gavriels Zellen oder Jakes Zellen zu beziehen und stattdessen numerische Codenamen zu verwenden. Sie wissen immer noch, wer wer ist, aber das gibt ihnen Raum, unparteiisch zu sein. Ich weiß es im Hinterkopf, aber du solltest unvoreingenommen bleiben, sagte mir eine Doktorandin im Labor, Tatianna Wong. Ich kann an diesem Fall nicht arbeiten, nur weil ich Mitleid mit ihm habe. Ich habe wissenschaftliche Fragen zu beantworten.

Hohe Erwartungen

Einige Veteranen der Gentherapie verdrehen die Augen, wenn sie hören, was Neuankömmlinge von CRISPR erwarten. Ich besuchte das Vektorentwicklungszentrum in St. Jude und besichtigte ein beengtes L-förmiges Labor mit Byoung Ryu, einem Experten für die Herstellung von Viren, der die Luft über seinem Kopf zerhackte und sagte: Die Erwartungen der Menschen sind hier oben. Ryu warnt davor, dass grundlegende, ungelöste biologische Probleme bestehen bleiben. Eine davon ist, ob die Bearbeitung oft genug in Zellen wie denen im Knochenmark funktioniert, dem Typ, der geändert werden muss, um die Sichelzellkrankheit zu korrigieren. Wenn zu wenige Zellen bearbeitet werden, sind die Behandlungen nicht wirksam. Es ist ein Zahlenspiel, sagt Ryu.

Ryu war der erste Angestellte bei Bluebird Bio, einem Gentherapieunternehmen in der Gegend von Boston, dessen Aktienkurs nach unten taumelte, nachdem die ersten Patienten nicht alle gleich reagierten. Ich stehe CRISPR nicht negativ gegenüber, aber es gibt einen Realitätscheck, sagt Ryu. Es kommt nächstes Jahr nicht zu den Menschen. Es funktioniert jedes Mal in der Petrischale, aber meiner Meinung nach wird die Genombearbeitung in Zukunft stattfinden, aber nicht in naher Zukunft.

Was ich über die Gentherapie gelernt habe, ist, dass das Kaninchen das Rennen nicht gewinnt. Die Schildkröte gewinnt das Rennen.

Die Zukunft von CRISPR als Behandlung hängt stark von den Fähigkeiten von Gentherapeuten wie Ryu ab. Sie haben Fortschritte gemacht, aber bisher haben nur zwei Gentherapien – die Art, die ein ganzes Gen hinzufügt – den Markt erreicht, um eine Erbkrankheit zu behandeln. Eines namens Strimvelis bietet eine vollständige Heilung für eine tödliche Immunschwäche und wurde dieses Jahr in Europa zugelassen. Aber es dauerte 15 Jahre, um es an 18 Kindern zu testen, und ähnliche Versuche waren gescheitert. Was ich über die Gentherapie gelernt habe, ist, dass das Kaninchen das Rennen nicht gewinnt. Die Schildkröte gewinnt das Rennen, sagt Weiss, der die Bemühungen von St. Jude leitet, Gen-Editing auf die Sichelzellenkrankheit anzuwenden.

Nebenwirkungen könnten auch ein Hindernis sein. CRISPR hat das Potenzial, versehentliche, unerwünschte Änderungen zu verursachen, die nicht gelöscht werden könnten, wenn sie in das Genom einer Person geschrieben würden. Derzeit verlassen sich Forscher auf akademische Computerprogramme, um solche Effekte vorherzusagen. (Eine, die in Harvard gepflegt wird, heißt CHOPCHOP.) Aber ein Programm kann nicht alles vorhersagen. Zwei frühe Tests der Gentherapie in den 2000er Jahren verursachten versehentlich Leukämie bei mehreren Kindern. Niemand hatte mit dieser Folge der Veränderung des Genoms gerechnet. Obwohl Olson sagt, dass er bei seinen Mäusen keine negativen Auswirkungen gesehen hat, räumt er ein, dass CRISPR unbeabsichtigte Veränderungen in der DNA verursachen kann, die für das Leben wichtig sind. Wissenschaftler erkennen an, dass die Bearbeitung von Milliarden einzelner Zellen im Körper einer Person der sicherste Weg ist, um herauszufinden, wie CRISPR schief gehen kann.

Es kann viel länger dauern, als wir denken, aber früher oder später wird die Genbearbeitung das Aussehen der Medizin verändern. Die Biotechnologieindustrie begann in den 1970er Jahren, als jemand Insulin in E. coli transplantierte und damit zeigte, dass ein menschliches Protein außerhalb des Körpers hergestellt werden kann. Jetzt gibt es eine Möglichkeit, die DNA dort zu verändern, wo sie liegt, in Ihren Genen. Als er in Olsons Labor durch ein Mikroskop seine eigenen Zellen betrachtete, versuchte Dupree, die rationale Sichtweise einzunehmen: Hier war eine Lösung für die nächste Generation von Jungen. Seine Mutter jedoch hat sich Hoffnungen gemacht. Ich war begeistert. Ich erinnere mich, dass ich dachte: „Das könnte etwas sein, das funktioniert“, sagt Debbie. Duchenne ist eine tickende Uhr. Eltern kommen nicht umhin zu rechnen: So lange für Tierversuche, so viele Jahre für den ersten Versuch am Menschen, so viel mehr Zeit, bis sie wissen, ob es wirklich funktioniert. Glücklicherweise ist die Ben-Krankheit die langsame Art. Die Ärzte sagten, er würde mit 19 weg sein, aber er ist immer noch hier. Und vielleicht ist er in 10 Jahren noch hier, sagt seine Mutter, damit sie es mit ihm versuchen können.

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