Gehirnkontrolle

Die Ausrüstung in Ed Boydens Labor am MIT ist einfach eklektisch. Es gibt Maschinen zum Analysieren und Zusammenbauen von Genen; ein 3D-Drucker; ein Laserschneider, der ein Objekt aus einem Metallblock herausschneiden kann; Geräte zur Kultivierung und Untersuchung von Bakterien, Pflanzen und Pilzen; eine Maschine zum Präparieren ultradünner Scheiben des Gehirns; Werkzeuge zur Analyse elektronischer Schaltkreise; eine Reihe von hochauflösenden Bildgebungsgeräten. Aber was Boyden am liebsten zur Schau stellt, ist ein kleines, hässliches Ding, das wie ein behaarter Plastikzahn aussieht. Es ist eigentlich das Gehäuse für etwa ein Dutzend kurzer Lichtwellenleiter unterschiedlicher Länge, die jeweils an einem Ende an einer Leuchtdiode befestigt sind. Wenn der Zahn beispielsweise in das Gehirn einer Maus implantiert wird, kann jede dieser LEDs Licht an eine andere Stelle liefern. Mit dem Gerät kann Boyden beginnen, Aspekte des Mausverhaltens zu kontrollieren.

Lichter sehen: In seinem MIT-Labor untersucht Ed Boyden, wie lichtempfindliche Proteine ​​verwendet werden können, um die Funktion des Gehirns zu beeinflussen.

Mausgehirne oder andere Gehirne würden normalerweise nicht auf eingebettete Lichter reagieren. Aber Boyden, dessen Berufungen am MIT so vielseitig sind wie seine Laborausstattung (Assistenzprofessor am Media Lab, gemeinsamer Professor am Department of Biological Engineering und dem Department of Brain and Cognitive Sciences und Leiter der Synthetic Neurobiology Group), hat sich geändert bestimmte Gehirnzellen mit Genen, die lichtempfindliche Proteine ​​​​in Pflanzen, Pilzen und Bakterien herstellen. Da die Proteine ​​die Gehirnzellen zum Feuern bringen, wenn sie Licht ausgesetzt werden, geben sie Boyden die Möglichkeit, die gentechnisch veränderten Neuronen ein- und auszuschalten.



Das Web wird wiedergeboren

Diese Geschichte war Teil unserer November-Ausgabe 2010

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Dieser neuronale Trick hat Boyden ins Zentrum der Optogenetik gerückt, eines der neuesten Gebiete in der Biologieforschung – eines, das er mitentwickelt hat und das in den kommenden Jahrzehnten vieles in den Neurowissenschaften beeinflussen könnte. Er versucht eine sehr grundlegende Frage zu beantworten: Wie beeinflusst die elektrische Aktivität bestimmter Neuronengruppen Gedanken, Gefühle und Verhalten? So offensichtlich diese Frage auch klingen mag, sie blieb unbeantwortet, seit Gehirnzellen vor über einem Jahrhundert zum ersten Mal beobachtet wurden, aus dem einfachen Grund, dass es nie einen genauen Weg gab, um zu wissen, welche Neuronen während eines bestimmten Gedankens oder Verhaltens was tun . Relativ neue Technologien wie die funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT) können durchschnittliche Aktivitätsniveaus in Regionen zeigen, die Millionen von Neuronen umfassen, und weniger neue Technologien wie implantierte Elektroden können die Aktivität in einem spezifischeren Bereich erkennen, aber weder können die gleichzeitige oder sequentielles Feuern einer bestimmten Gruppe von Neuronen, die durch verschiedene Regionen des Gehirns gespannt sein können. Dennoch sind diese Muster neuronaler Aktivität die Essenz der Gehirnfunktion, die Kognition und Verhalten steuert.

Durch die Verwendung von Licht, um bestimmte Sätze genetisch veränderter Neuronen zum Feuern zu bringen, können Neurowissenschaftler beobachten, wie diese Aktivität mit bestimmten Reizen und Verhaltensweisen sowie mit Gehirnerkrankungen wie Epilepsie und Parkinson zusammenhängt. Elektroingenieure haben Prinzipien entwickelt, nach denen verschiedene individuelle elektronische Schaltungen zu einem voll funktionsfähigen Computer zusammengebaut werden können; In ähnlicher Weise hofft Boyden, die Prinzipien aufzudecken, nach denen einzelne Gruppen gleichzeitig feuernder Neuronen – Gehirnschaltkreise, wie er sie gerne nennt – zusammenarbeiten, um die Funktion des Gehirns zu ermöglichen.

Verlangsamt die Schwerkraft die Zeit?

Boydens ultimatives Ziel: Wege zu finden, fehlzündende Gehirne zu reparieren, ähnlich wie Elektroingenieure elektronische Schaltkreise beim Debuggen von Computerhardware analysieren und verändern. Bei der überwiegenden Mehrheit der Behandlungsmethoden für neurologische Probleme des Menschen sind die Mechanismen der Behandlungen nicht verstanden, was bedeutet, dass es keinen wirklich logischen Weg gibt, sie kontinuierlich zu verbessern, sagt er. Unser übergeordnetes Ziel ist es, Wege zur Kontrolle neuronaler Schaltkreise zu finden, damit wir pathologische Zustände vermeiden und bessere Behandlungen entwickeln können. Und obwohl er sich der ethischen Probleme bewusst ist, die eine Technologie umgeben können, die in der Lage ist, bestimmte Aspekte des menschlichen Denkens, der Stimmung und des Verhaltens präzise zu kontrollieren, ist er zuversichtlich, dass die Optogenetik – genau weil sie ist so präzise – hilft viel eher, als weh zu tun. Alle Medikamente und andere Behandlungen für neurologische Störungen modulieren Denken und Verhalten in irgendeiner Weise, und sie alle haben Nebenwirkungen, von denen einige sehr schwerwiegend sind, sagt er. Je mehr wir nur auf die an der Pathologie beteiligten Gehirnschaltkreise abzielen und andere in Ruhe lassen können, desto weniger Nebenwirkungen werden wir wahrscheinlich sehen. Möglicherweise müssen wir uns mit dieser Technologie irgendwann neuen Risiken stellen, aber die Präzision der Technologie an sich sollte kein Problem darstellen.

Optogenetik beginnt einen enormen Einfluss auf die Neurowissenschaften zu haben, sagt John Byrne, Vorsitzender der Abteilung für Neurobiologie und Anatomie an der Medical School der University of Texas in Houston. Wir wissen viel darüber, wie einzelne Neuronen funktionieren und wie Regionen des Gehirns bestimmte Arten von Informationen verarbeiten, aber die letzte Grenze besteht darin zu lernen, wie Gruppen von Neuronen in Schaltkreisen kommunizieren, um bestimmte Funktionen auszuführen, sagt er. Genau das wird uns die Optogenetik mit fantastischer Spezifität ermöglichen.

Feuer weg

Als Boyden sich im Alter von 16 Jahren am MIT einschrieb, konzentrierte er sich schnell darauf, die Prinzipien der Systemsteuerung zu erforschen. Schon früh half er bei der Entwicklung eines Systems, das es einem Benutzer ermöglichte, ein Computerprogramm durch Handbewegungen zu steuern. Aber solche Probleme fühlten sich ein wenig zu lösbar an – er suchte lediglich nach besseren Wegen, Systeme zu kontrollieren, die sich bereits als kontrollierbar erwiesen hatten. Die Arbeit an Quantencomputern, die in einer Ecke des Media Lab des MIT begann, schien die schwierigere Art von Herausforderung zu sein, die er suchte, und Boyden verbrachte sein viertes Jahr an der Universität mit dem Versuch, eine Technik zur Zähmung des Verhaltens von Atomen zu entwickeln, die vorübergehend existieren in mehreren quantenmechanischen Zuständen. Leider erwiesen sich die Atome als zu widerspenstig, um sie zu kontrollieren, aber das allein verschaffte Boyden eine neue Einsicht. Wenn das Problem unmöglich ist, kommt man nie zum Spaß daran, etwas zu kontrollieren, erklärt er. Ich musste ein Problem lösen, das war fast unmöglich.

Wie man Neuronen zum Feuern bringt: Wissenschaftler haben Neuronen in Nagetieren gentechnisch verändert, um einen lichtempfindlichen Kanal einzubauen (rechter Einschub, oben). Bei blauem Licht aus einem Glasfaserkabel öffnet sich der Kanal und lässt positiv geladene Natriumionen in die Zelle strömen (rechter Einschub, unten). Dies wiederum löst das Feuern der Zelle aus und sendet ein Signal an Zellen, die im neuronalen Schaltkreis nachgeschaltet sind.

Für Boyden war das die Kontrolle des Gehirns. Nach dem MIT promovierte er in Neurowissenschaften in Stanford, wo er mit dem Neurowissenschaftler Karl Deisseroth zusammenarbeitete. Die Gruppe um Deisseroth, die Gedächtnisschaltkreise isolieren und analysieren wollte, begann mit der Arbeit an einem Projekt, das versprach, ein Werkzeug zur Erforschung anderer Gehirnschaltkreise bereitzustellen. Wissenschaftler hatten zuvor gezeigt, wie Lichtblitze verwendet werden können, um Gehirnzellen zum Feuern zu bringen, aber die Techniken waren nicht verfeinert genug, um bestimmte Gehirnschaltkreise zu untersuchen. Die Stanford-Forscher wussten jedoch, dass die Zellen vieler Pflanzen und Bakterien sowie einige der Zellen im Auge photorezeptiv sind: Wenn sie mit Licht bestrahlt werden, erzeugen sie durch die Einwirkung verschiedener Formen von Licht eine kleine Spannung Protein, das kollektiv als Opsine bezeichnet wird. Könnten Opsine verwendet werden, um diese Methoden genauer zu machen?

Die Antwort, wie sich herausstellte, war ja. Deisseroth, Boyden und Boydens Doktorand Feng Zhang wählten mikrobielle Opsine, die Licht besonders effizient in elektrische Energie umwandeln, und identifizierten die Gene, die für diese Proteine ​​kodierten. Dann benutzten sie in einer Technik, die in der Gentherapie Standard ist, ein Virus, um die Opsin-produzierenden Gene in Neuronen einzufügen. Sobald sie sich in den Neuronen befanden, begannen die Gene, Opsine zu produzieren, mit dem Ergebnis, dass die Neuronen feuerten, wenn sie Licht ausgesetzt wurden. Boyden und seine Mitarbeiter hatten einen präzisen und zuverlässigen Weg gefunden, bestimmte Gruppen von Neuronen zu stimulieren und zu beobachten, was passierte, wenn sie feuerten.

Die Fähigkeit, bestimmte Gruppen von Neuronen mit einer Verhaltensänderung zu verknüpfen, unabhängig davon, ob die Änderung mit Kognition, motorischer Kontrolle, Emotionen oder Sinneswahrnehmung zusammenhängt, ist für die Behandlung von Gehirnerkrankungen von entscheidender Bedeutung. Wenn die spezifischen Neuronen identifiziert werden können, die ein Problem verursachen, wissen die Forscher, wohin sie potenzielle Therapien führen können. Aber Wissenschaftler sind nicht in der Lage, die einzelnen Schaltkreise, aus denen Erinnerungen und Gedanken bestehen, zu untersuchen, zu überwachen und aufzuzeichnen, sagt Christian Wentz, ein ehemaliger graduierter Forscher in Boydens MIT-Labor, der später Cerenova, ein junges Unternehmen in Cambridge, mitbegründet hat , Massachusetts. Es gab nie eine Möglichkeit, Verbindungen zwischen dem, was auf zellulärer Ebene im Gehirn passiert, und unserem Verhalten und Denken herzustellen, und das ist einer der Gründe, warum kognitive Funktionen von bestehenden Medikamenten oder Geräten nicht gut angesprochen werden, erklärt er. Aus diesem Grund war es so schwierig, Störungen der Kognition und des Gedächtnisses höherer Ordnung, wie die Alzheimer-Krankheit, zu verstehen und zu behandeln.

Indem es Forschern ermöglicht, bestimmte Gruppen von Neuronen auf ein Stichwort hin feuern zu lassen, bietet Boydens zahnförmiges Bündel aus optischen Fasern und LEDs eine Möglichkeit, diese Verbindungen zu untersuchen. Nachdem Opsin-produzierende Gene in die Neuronen einer Maus eingefügt wurden, damit die Zellen auf Licht reagieren, implantieren die Forscher Boydens Gerät in den zu untersuchenden Teil des Nagetierhirns. Dann können sie kontrollieren, ob die Neuronen um das Ende jeder Glasfaser feuern. Sie zielen auf verschiedene Gruppen von Neuronen im Gehirn der Maus ab und beobachten alle Verhaltensänderungen, die sich ergeben, wenn diese Neuronen feuern.

Affe und menschliche DNA

Boyden hat diese Technik verwendet, um an Mäusen zu experimentieren, die Symptome von Angst, Angst, Gedächtnisverlust und sogar posttraumatischer Belastungsstörung (PTSD) aufweisen. Während das Glasfasergerät verschiedene Neuronengruppen stimuliert, sucht er nach Anzeichen dafür, dass die Symptome der Maus besser oder schlechter werden. Wenn sich die Symptome verschlimmern, wenn eine bestimmte Gruppe von Neuronen feuert, dann ist es ein vielversprechender Weg zur Behandlung, Wege zu finden, um diese zu verhindern. Wenn sich die Symptome bei Stimulation bessern, kann es therapeutisch sein, ihr Auslösen zu erleichtern.

Labore auf der ganzen Welt haben damit begonnen, die Werkzeuge der Optogenetik zu verwenden, um praktisch jede bedeutende Gehirnerkrankung zu untersuchen, einschließlich Alzheimer, Parkinson, Schizophrenie, Epilepsie, Schlafstörungen, Sehverlust und chronischen Schmerzen. Denken Sie an Epilepsie, die Jeffrey Noebels, Neurowissenschaftler am Baylor College of Medicine in Houston, mit einigen bekannten Computerproblemen vergleicht. Wir wissen einfach nicht, warum das epileptische Gehirn manchmal nicht richtig synchronisiert, was zu einem Denial-of-Service-Angriff und einem Bluescreen führt, sagt er. Wir waren bei dem Versuch, mehr zu erfahren, behindert, weil wir das Gehirn in einer ganzen Region auf einmal abfragen mussten, was wie der Versuch ist, herauszufinden, was in einer Platine nicht stimmt, indem wir die gesamte Platine mit elektrischem Strom sprengen. Mit der Optogenetik können wir uns auf die Neuronen konzentrieren, die eine entscheidende Rolle spielen, was eher der Betrachtung der einzelnen Transistoren entspricht. Die Behandlung schwerer Epilepsie kann die chirurgische Entfernung umfangreicher Brocken der Hirnrinde umfassen, um Anfälle zu verhindern, sagt Noebels, aber dies kann zu kognitiven Beeinträchtigungen und anderen Problemen führen. Wenn wir die Neuronen ausfindig machen können, die die Aufreger sind, könnten wir den Kortex möglicherweise so formen, dass er mit Medikamenten oder Stimulation auf gesündere Weise feuert, sagt er.

Boyden sieht eine noch größere Rolle für die Optogenetik: Sie kann nicht nur dazu beitragen, die Rollen einzelner Gehirnschaltkreise aufzudecken und möglicherweise Wege zur Behebung neuronaler Fehlzündungen aufzuzeigen, sondern es kann den Forschern auch dabei helfen, herauszufinden, wie all die verschiedenen Schaltkreise zusammenpassen, um ein voll funktionsfähiges Gehirn. Wie wird eine Erinnerung gebildet, verloren oder verändert? Wie löst ein Gedanke eine Fingerbewegung aus? Wie interpretieren wir visuelle Bilder?

Viele tausend Schaltungen müssen wahrscheinlich an bestimmte Funktionen angepasst werden, bevor das große Ganze entsteht, und die Forscher werden ihr Tempo drastisch erhöhen müssen, wenn sie hoffen, die meisten von ihnen innerhalb von ein oder zwei Jahrzehnten zu erfüllen. Zu diesem Zweck beabsichtigt Boyden, Computer einzusetzen, um den Prozess zu automatisieren. Ein Computer könnte beispielsweise einen Schaltkreis untersuchen, indem er Licht an eine bestimmte Stelle im Gehirn eines Tieres sendet. Um zu lesen, was als Reaktion darauf passiert, könnte es nach leuchtenden Neuronen suchen oder aufzeichnen, wie sich das Tier bewegt oder wie sich seine Herzfrequenz ändert. Dann könnte es die Position des Lichts schnell und wiederholt anpassen, um zu versuchen, diese Reaktion zu maximieren.

Durch die Untersuchung von Gehirnschaltkreisen bei Mäusen hofft Boyden, die neuronalen Netze, aus denen ein Gehirn besteht, nachzuentwickeln, so wie ein Elektroingenieur dies messen könnte 0 s und eins s, die die Ausgänge eines elektronischen Chips sind, um den in die Schaltung des Chips programmierten Softwarecode abzuleiten. Die Informationen im Gehirn sind schwer zu verstehen, wenn man nicht weiß, wie sie berechnet wurden, sagt er. Wir wollen den ursprünglichen Algorithmus aufdecken, der der Funktion zugrunde liegt.

Ruhe bewahren

Einer der unmittelbarsten und vielleicht wichtigsten Vorteile von Boydens Techniken wird wahrscheinlich in der Medikamentenentwicklung liegen. Wenn wir optische Fasern verwenden könnten, um bei einem wachen, sich benehmenden Tier, dem ein Medikament verabreicht wurde, bestimmte Schaltkreise im Gehirn ein- und auszuschalten, könnten wir testen, welche Schaltkreise von dem Medikament betroffen sind und was die Verhaltensfolgen sind, sagt Boyden. Das würde es uns ermöglichen, nach Medikamenten zu suchen, die spezifischer und wirksamer für die richtigen Schaltkreise sind, anstatt das Gehirn nur in einer Substanz zu baden.

Eine überraschende und wichtige Entdeckung, die aus Boydens frühen Studien hervorging, betraf eine Art Antistimulationseffekt in den Gehirnkreisen. Etwas Seltsames passiert, wenn eine Gruppe von Neuronen, die dazu neigen, gemeinsam zu feuern, durch Licht stimuliert wird: Während die meisten Zellen häufiger feuern, feuert etwa ein Drittel tatsächlich seltener. Die Wirkung hat sich für alle Regionen des Kortex und für alle Verhaltens- und Funktionsarten bei allen getesteten Tierarten als erstaunlich konsistent erwiesen. Die Tatsache, dass ein signifikanter Prozentsatz der Neuronen vollständig gehemmt war, sagte uns, dass es hier ein wichtiges Prinzip der neuronalen Kontrolle zu beachten gab, sagt Boyden. Wenn wir einen Gehirnkreislauf dazu bringen wollen, etwas zu tun, müssen wir nicht nur berücksichtigen, welche Neuronen wir erregen, sondern auch, welche Neuronen wir stromabwärts beruhigen. Dies dürfte besonders bei der Entwicklung neuer Medikamente von Bedeutung sein. Zum Beispiel könnte ein Medikament, das darauf abzielt, ein Symptom zu lindern, indem es eine Gruppe von Neuronen stimuliert, die Situation verschlimmern, indem es indirekt andere Neuronen zum Schweigen bringt. Andererseits könnte es von Vorteil sein, bestimmte Neuronen zum Schweigen zu bringen – zum Beispiel, wenn sie durch unkontrolliertes Feuern epileptische Anfälle verursacht hatten.

Optogenetische Techniken könnten nicht nur aufdecken, welche Neuronen eine Behandlung an- oder ausschalten sollte, sondern sie könnten auch als Behandlungen selbst nützlich werden. Sie könnten beispielsweise eine Verbesserung gegenüber den implantierbaren Geräten bieten, die jetzt elektrische Stöße zur Behandlung von Parkinson und anderen Erkrankungen abgeben. Diese Geräte neigen dazu, alle Neuronen in der Nähe einer implantierten Elektrode zu aktivieren, aber ein implantiertes faseroptisches Gerät würde nur die Neuronen aktivieren, die mit Opsinen verändert wurden – nur die defekten Teile eines motorischen Kontrollkreises oder eines stimmungsbezogenen Schaltkreises – während richtig funktionierende Neuronen würden in Ruhe gelassen. Das würde natürlich den Einsatz einer Gentherapie bei menschlichen Patienten erfordern, und solche Techniken sind trotz jahrelanger Forschung noch experimentell. Wenn sich die Gentherapie jedoch als sicher erweist, könnten Ärzte mit Optogenetik fehlerhafte Gehirne reparieren, möglicherweise durch optische oder elektrische Stimulation an genau ausgewählten Stellen.

Wird die Öffentlichkeit implantierbare optische Geräte begrüßen, die solche Dinge tun könnten, oder wird sie befürchten, dass die Techniken verwendet werden könnten, um bestimmte Gedanken, Empfindungen, Emotionen oder Verhaltensweisen auszulösen oder zu unterdrücken? Die Menschen haben bereits sehr unterschiedliche Meinungen darüber, welche Psychopharmaka sich lohnen und welche nicht, sagt Boyden. Diese Fragen werden auch bei diesem Ansatz aufgeworfen, und das ist nicht schlecht. Es sollte immer ein offener Dialog zwischen Wissenschaftlern, Klinikern, Aufsichtsbehörden und der Öffentlichkeit über die Risiken und Vorteile neuer Behandlungsarten stattfinden.

David H. Freedman ist ein freiberuflicher Journalist, der für die atlantisch und das New York Times . Sein neuestes Buch, Falsch , untersucht, warum Experten und Wissenschaftler die Dinge oft nicht richtig machen.

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