Antisense macht Sinn

n den Anfängen der Biotechnologie richteten sich alle Augen auf die Techniken der rekombinanten DNA: das Zusammenspleißen von DNA-Stücken aus verschiedenen Quellen. Diese 30 Jahre alten gentechnischen Methoden sind heute die Basis für einen milliardenschweren Markt für proteinbasierte Medikamente. Heute kommt eine weitere Klasse biotechnologischer Medikamente aus dem Labor, aber die Technologie für diese Antisense-Therapien ist nicht neu – sie stammt aus dem Jahr 1978, nur wenige Jahre nach den ersten Gen-Splicing-Experimenten. Ein paar hartnäckige Forscher haben es einen langen, holprigen Weg hinuntergeführt.

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In den frühen 1970er Jahren untersuchte Paul Zamecnik (ausgesprochen ZAM-es-nick) ein krebserregendes Hühnervirus, das seine genetischen Informationen über RNA, eine chemische Cousine der DNA, überträgt. Zamecnik und seine Kollegen vom Massachusetts General Hospital fanden heraus, dass sich seine RNA bei der Replikation des Virus um sich selbst dreht. Sie spekulierten, dass sie den Fehler stoppen könnten, wenn sie diesen Schritt blockieren könnten. Also konstruierten sie ein kurzes DNA-Stück, das an den RNA-Einzelstrang des Virus kleben und so seine Arbeit verklebt. Die RNA kodierte die Proteine ​​des Virus; funktional machte es Sinn, daher nannten es die Forscher den Sinnesstrang. Das DNA-Molekül (genannt Oligonukleotid) war sein chemisches Gegenteil – der Antisense. Zamecnik mischte den Designer-DNA-Schnipsel mit infizierten Hühnerzellen und voil-kein Krebs. Er und seine Kollegin Mary L. Stephenson schlugen vor, dass Antisense-Moleküle zur Behandlung aller Arten von Infektionen – sowie von Krebs – eingesetzt werden könnten, indem sie verhindern, dass RNA in die Proteine ​​übersetzt wird, die die Eindringlinge zum Leben brauchen.

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Diese Geschichte war Teil unserer Juli-Ausgabe 2001



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Als das Werk im Januar 1978 erschien Proceedings of the National Academy of Sciences , niemand glaubte, dass das Experiment funktioniert hatte. Es sei … ein Dogma gewesen, dass Oligonukleotide nicht in Zellen gelangten, sagt Zamecnik. Die Arbeit geriet bis Mitte der 1980er Jahre in Vergessenheit, als der technologische Fortschritt die Wiederholung der Experimente erleichterte. Als Biochemiker begannen, Antisense als Wunderwaffe zu sehen, sprangen Unternehmen auf, um von der neuen Technologie zu profitieren. Es war kein reibungsloses Segeln – Schwierigkeiten bei der Stabilität und Spezifität für gezielte RNAs behinderten seine Einführung. Aber jetzt scheint sich die Technik auszuzahlen. 1998 genehmigte die US-amerikanische Food and Drug Administration das erste Antisense-Medikament – ​​eine Therapie für Augenschäden, die durch Cytomegalovirus verursacht wurden. Mehr als 20 andere Antisense-Medikamente, die meisten gegen Krebs und Virusinfektionen, befinden sich in klinischen Studien. Und Zamecnik, inzwischen fast 90 Jahre alt, forscht immer noch an Antisense-Behandlungen für arzneimittelresistente Formen von Tuberkulose und Malaria.

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