Wiederbelebung von Antikörper-Medikamenten

In dieser neuen Welt des oft ungezügelten Pessimismus ist es erwähnenswert, dass niemand jemals garantiert hat, dass Sie Ihren Lebensunterhalt verdienen, geschweige denn einen guten, indem Sie die Grenzen der Technologie überschreiten. Nehmen wir zum Beispiel Nils Lonberg. Lonberg vergleicht die Geschichte seines Unternehmens mit der von Dornröschen, aber seine Analogie ist nicht genau. Dornröschen hatte schließlich das Glück, ihre Tortur durchzuschlafen. Lonberg und seine Kollegen waren durch ihre hellwach.

Lonberg hatte 1989 gerade sein Studium beendet, als er sich bei GenPharm International anmeldete, einem Unternehmen, das eine Klasse von Medikamenten entwickelt, die als monoklonale Antikörper bekannt sind – aufgeladene Versionen der Proteine, die das Immunsystem zur Bekämpfung von Krankheiten produziert. Ziel war es, eine Maus mit einem menschlichen Immunsystem gentechnisch zu verändern, um vollständig menschliche monoklonale Antikörper zu erzeugen.

Warum Software so schlecht ist

Diese Geschichte war Teil unserer Juli-Ausgabe 2002



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Sein Timing hätte kaum schlechter sein können. Eine Reihe vielversprechender monoklonaler Antikörper zur Heilung von Krebs bis hin zu schweren Infektionen sollte sich als hochkarätige Misserfolge herausstellen. Eines davon, ein Medikament namens Centoxin, hergestellt von Malvern, PA-basierter Centocor, sollte Milliarden zur Behandlung eines oft tödlichen septischen Schocks einbringen, bevor die US-amerikanische Food and Drug Administration die Zulassung seiner Verwendung im Jahr 1992 ablehnte der scheinbare Untergang monoklonaler Antikörper und, zumindest für eine Weile, die Perspektiven der gesamten Biotech-Industrie.

Die Kurzgeschichte, sagt Lonberg, ist, dass wir uns zusammengekauert haben. Die längere Geschichte hat wie die von Dornröschen ein Happy End. In den letzten vier Jahren hat sich Medarex mit Sitz in Princeton, New Jersey, das 1997 GenPharm kaufte, floriert. Das Geschäft mit monoklonalen Antikörpern hat jetzt rund 300 Mitarbeiter, eine brandneue Forschungseinrichtung in Milpitas, Kalifornien, und 60 Hektar in New Jersey, wo ein riesiges Entwicklungszentrum gebaut wird. Es hat auch eine halbe Milliarde Dollar in bar, um über die Runden zu kommen, während es seine Technologie und seine Medikamente entwickelt. Wir sind auf dem besten Weg, sagt Lonberg, der jetzt Senior Vice President und wissenschaftlicher Direktor von Medarex ist.

Dasselbe gilt allgemein für monoklonale Antikörper, die sich gerade in einem bemerkenswerten Revival befinden. Technologien zur Herstellung monoklonaler Antikörper sind endlich erwachsen geworden, und die Medikamente selbst werden wieder als potenzielle Heilmittel oder Behandlungen für das gesamte Spektrum menschlicher Krankheiten angepriesen.

Seit 1997 hat die FDA 10 monoklonale Antikörper zugelassen, die ein Viertel aller auf dem Markt befindlichen Biotech-Medikamente ausmachen, mit einem Gesamtumsatz von weit über einer Milliarde Dollar pro Jahr. Und vielleicht noch viel aufschlussreicher: Jedes fünfte in der Entwicklung befindliche biotechnologische Arzneimittel ist ein monoklonaler Antikörper. Sogar der Biotech-Riese Genentech, ein Unternehmen aus South San Francisco, Kalifornien, das mit dem Ziel gegründet wurde, Enzym- und Hormonmedikamente herzustellen, findet jetzt monoklonale Antikörper, die die Hälfte seiner Entwicklungspipeline füllen.

Tatsächlich ist die Geschichte der monoklonalen Antikörper mehr als ein Märchen; Es ist eine Lektion in den Werten von Beharrlichkeit und Geduld. Als wir vor zehn Jahren mit monoklonalen Antikörpern anfingen, war die vorherrschende Weisheit in der Biotechnologie: „Da gewesen, das getan, hat nicht funktioniert“, sagt Paul Carter, ein Forscher bei Immunex mit Sitz in Seattle, der 1990 bei der Einführung der monoklonalen Antikörperforschung von Genentech half. Jetzt wollen alle und ihr Hund sich mit Antikörpern beschäftigen.

Fremdländische Eindringlinge

Da monoklonale Antikörper ein Comeback feiern, behauptet niemand mehr von Wunderheilungen. Monoklonale Antikörper haben sich zu einer funktionierenden Technologie mit einer Reihe von Stärken und Schwächen entwickelt, nachdem sie den Kreislauf vom Heiligen Gral zum schmutzigen Wort durchlaufen haben, sagt Rachel Leheny, Biotech-Analystin von Lehman Brothers.

Monoklonale Antikörper werden vom Immunsystem entwickelt, um nur an bestimmte Zielmoleküle zu binden, was sie viel präziser macht als typische niedermolekulare Medikamente, die relativ einfachen Verbindungen, die in der pharmazeutischen Industrie üblich waren. Und im Gegensatz zu anderen Proteintherapeutika, die jeweils nur einen spezifischen biologischen Prozess aktivieren oder blockieren können, lassen sich monoklonale Antikörper für alle erdenklichen Zielproteine ​​oder Zelltypen entwickeln. Diese Kombination aus eingebauter Präzision und Flexibilität kann eine schnellere Entwicklung und geringere Toxizität bedeuten. Das Risiko, dass ein potenzielles Antikörper-Medikament in klinischen Studien aufgrund unerwünschter Nebenwirkungen versagt, ist deutlich geringer als bei kleinen Molekülen.

Die Erfolgswahrscheinlichkeit ist viel höher und die Entwicklungszeit ist viel schneller, sagt Geoff Davis, Chief Scientific Officer bei Abgenix, einem in Fremont, Kalifornien, ansässigen Unternehmen für Antikörpermedikamente. Wenn man bedenkt, dass Pharmaunternehmen heute durchschnittlich 15 Jahre und 800 Millionen US-Dollar aufwenden, um ein neues Medikament auf den Markt zu bringen, kann die Einsparung von einigen Jahren in der Entwicklung und die Reduzierung des Risikos eines Scheiterns eines Medikaments in klinischen Studien zu einem enormen Gewinn führen.

Der jüngste Schub für die Wiederbelebung monoklonaler Antikörper kommt von der Sequenzierung des menschlichen Genoms und der aufkeimenden Genomik-Industrie. Plötzlich werden Pharma- und Biotech-Forscher mit Genen überschwemmt, Zehntausende von ihnen, von denen viele wertvolle Angriffspunkte für Medikamente sein können. Das Ergebnis ist eine Goldgräber-Mentalität, denn Forscher versuchen, herauszufinden, welche dieser Gene und ihre begleitenden Proteine ​​die besten Angriffspunkte für die Hemmung von Krankheitsprozessen sind. Hier sind monoklonale Antikörper – in Gestalt von Laborwerkzeugen, die an bestimmte Proteine ​​binden und sie außer Gefecht setzen – eine der schnellsten Möglichkeiten, diese Fragen zu beantworten. Und sobald ein tragfähiges Ziel festgenagelt ist, können das geringe Risiko und die präzise Ausrichtung monoklonaler Wirkstoffe sie zu den am einfachsten auf den Markt zu bringenden Medikamenten machen. Sie haben es auf den Punkt gebracht, sagt Carter von Immunex.

Das Ziel der Verfolgung, die Antikörper selbst, sind Y-förmige Proteine, die die erste Verteidigungslinie des Immunsystems darstellen. Sie binden sich an alles, was dem Immunsystem fremd und daher potenziell gefährlich erscheint – sagen wir ein Bakterium oder ein Virus – und halten sich dann fest und rufen die gesamte Bandbreite der Kräfte des Immunsystems hervor, um das Ziel zu neutralisieren oder zu zerstören (sehen Immunität mobilisieren ) .

Der menschliche Körper produziert im Laufe seines Lebens etwa 100 Milliarden verschiedene Antikörper. In jedem Fall ist die Basis des Y praktisch identisch; die Arme des Y unterscheiden sich von Antikörper zu Antikörper und bieten so die enorme Variabilität, die die Wahrscheinlichkeit maximiert, dass das Immunsystem fast jeden denkbaren Eindringling erkennt.

Forscher haben seit langem daran gedacht, Antikörper zu erzeugen, um Krankheiten zu heilen oder zu behandeln, die das Immunsystem entweder ignoriert, wie Krebs, oder verursacht, wie rheumatoide Arthritis, Lupus und andere Autoimmunkrankheiten. Biologen wissen seit Jahrzehnten, dass wenn man eine Maus mit einer menschlichen Krebszelle oder sogar einem einzelnen Protein aus einer solchen Zelle immunisiert, die Maus reagiert, indem sie ihre eigenen Antikörper erzeugt, um den Fremd-Off-In-Effekt zu bekämpfen, einen Anti-Krebs-Antikörper. Wenn Sie immer und immer wieder dieselbe Krebszelle injizieren, erzeugt Ihre Maus Antikörper, die exquisit spezialisiert sind, um die Krebszellen zu bekämpfen, die Sie injizieren.

Illustration von John MacNeill

Nebenwirkungen

Bereits 1975 entwickelten Csar Milstein und Georges Khler, Immunologen des Medical Research Council Laboratory of Molecular Biology in Cambridge, England, eine Technologie zur Massenproduktion solcher Antikörper und gründeten damit eine Industrie. Khler und Milstein fusionierten die Antikörper-produzierenden Zellen von Mäusen – bekannt als B-Lymphozyten – mit Tumorzellen, die diese B-Zellen in einem Labor für immer am Leben erhalten würden.

Im Körper befinden sich unreife B-Zellen im Knochenmark und enthalten ein vollständiges Komplement der Gensegmente, die für Antikörper kodieren. Wenn die Zellen reifen und in den Blutkreislauf wandern, werden die Segmente neu angeordnet, sodass jede reife B-Zelle nur eine Art von Antikörper bildet – einen monoklonalen Antikörper (sehen Gene gegen Antikörper ) . Jede der Zelllinien von Khler und Milstein würde eine ununterbrochene Zufuhr eines einzelnen monoklonalen Antikörpers auspumpen, abhängig von der B-Zelle, aus der er stammt. 1984 brachte ihre Entdeckung den beiden einen Anteil des Nobelpreises für Medizin ein, und zu dieser Zeit versuchten ungefähr tausend Unternehmen, von der Technologie zu profitieren. Die meisten würden scheitern.

Das Problem lag in den damals verfügbaren Antikörperquellen. Antikörper könnten durch Immunisierung von Mäusen gewonnen werden, wie mit Orthoclone von Ortho Biotech aus NJ, das zur Bekämpfung der Abstoßung von Organtransplantaten entwickelt wurde und das erste von der FDA zugelassene Antikörper-Medikament ist. (Ortho Biotech ist seit 1990 eine Tochtergesellschaft von Johnson and Johnson.) Oder sie könnten direkt von den menschlichen Opfern einer bestimmten Krankheit geerntet werden, wie bei Centocors Centoxin.

Der Haken war, dass Maus-Antikörper, nun ja, nicht menschlich sind. Das menschliche Immunsystem betrachtet sie immer noch als fremd und tut sein Bestes, um sie abzuwehren – eine Reaktion, die als menschliche Anti-Maus-Antikörperreaktion bekannt ist und die nicht nur die Antikörper zerstört, sondern auch zu Nierenversagen und zum Tod führen kann.

Als Orthoclone 1986 auf den Markt kam, erfuhr die Pharmaindustrie plötzlich, wie schlecht die Resonanz sein konnte. Während es den meisten Empfängern gut ging (und Orthoclone wird tatsächlich immer noch verwendet), traten bei einigen Patienten schwere Reaktionen auf. Hier sei ein Medikament, das speziell entwickelt wurde, um das Immunsystem zu unterdrücken, und man habe immer noch eine starke Reaktion, sagt Lonberg.

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Antikörper, die direkt von menschlichen Patienten gewonnen werden, binden sich einfach nicht fest genug an ihre Ziele, um die Krankheit einzudämmen – oder zumindest war dies bei Centoxin der Fall und der Grund, warum seine vielbeachteten klinischen Studien gescheitert sind.

Das Scheitern von Centoxin, sagt Lonberg, habe dazu geführt, dass alle, zumindest an der Wall Street und in den großen Pharmaunternehmen, verzweifelt die Hände vor Antikörpern hochwerfen und weggehen. Eli Lilly war ein klassisches Beispiel. Lilly hatte 1986 Hybritech, das ursprüngliche Unternehmen für monoklonale Antikörper, für fast 500 Millionen Dollar gekauft. Nachdem Lilly Hybritech mit bis zu 1.400 Mitarbeitern aufgebaut hatte, verkaufte sie das Unternehmen 1995, nach Centoxin, für nur einen Bruchteil dessen, was sie dafür bezahlt hatte.

Illustration von John MacNeill

Gesund werden

Zu diesem Zeitpunkt war die Erlösung jedoch bereits auf dem Weg. Es kam in Form von Antikörpern an, die in ihrem Ursprung und ihrer Funktion erheblich weniger Maus- und zunehmend menschlicher waren. Forscher hatten Mitte der 1980er Jahre damit begonnen, Methoden zur Herstellung dieser Mischungen zu entwickeln, und die Technologien begannen gerade erst Früchte zu tragen, als Lilly Hybritech aufgab. Die ersten chimären Antikörper wurden 1984 konstruiert, indem das Gen, das die konstante Region eines menschlichen Antikörpers, die Basis des Y, erzeugt, mit den Genen, die die variablen Regionen von Maus-Antikörpern, die äußeren Arme des Y, erzeugen, verbunden wurde Chimäre ist etwa eine dritte Maus und zwei Drittel ein Mensch. Es bindet immer noch fest an das Ziel, für das es entwickelt wurde, während der Großteil der menschlichen Anti-Maus-Antikörperantwort vermieden wird.

Als nächstes kamen humanisierte Antikörper aus dem Forschungslabor. Während Chimäre ein Drittel der Maus ausmachten, waren humanisierte Antikörper weniger als ein Zehntel. Von der Maus stammten nur die äußersten Spitzen der Arme des Antikörpers Y, genau der Teil der variablen Region, der direkt an sein Ziel bindet. Der Rest war menschlich. Aber es gab ein Problem: Wenn die Spitzen eines Maus-Antikörpers genetisch auf ein menschliches Gerüst gepfropft wurden, konnte der Antikörper sein Ziel oft nicht fest genug greifen.

Cary Queen, ein Mathematiker, der zum Biologen wurde und dann an den National Institutes of Health arbeitete, entwickelte einen Algorithmus, um die Passung zwischen Mausspitzen und menschlichem Gerüst zu analysieren und dann herauszufinden, welche Moleküle im menschlichen Gefüge wie stark angepasst werden müssten , um die Mausregion bequem auf den Armen des Y sitzen zu lassen und fest an ihr Ziel zu binden. Queen patentierte die Technologie und war 1986 Mitbegründer von Protein Design Labs in Fremont, Kalifornien, um Antikörper für sein eigenes Arzneimittelgeschäft und für alle anderen, die seine Dienste in Anspruch nehmen könnten, zu humanisieren.

Zwischen chimärer und humanisierender Technologie gelangten Antikörpermedikamente auf den Markt, und die Wiederbelebung der Branche nahm Fahrt auf. 1994 genehmigte die FDA den ersten monoklonalen Antikörper seit 1986, den chimären Antikörper von Centocor zur Hemmung der Gerinnung nach Herz-Kreislauf-Operationen. (Johnson und Johnson erwarben Centocor im Jahr 1999.) Die Behörde genehmigte 1997 drei weitere monoklonale Antikörper-Medikamente – darunter das in San Diego ansässige Idec Pharmaceuticals und das chimäre Rituxan von Genentech für das Non-Hodgkin-Lymphom.

Rituxan und Genentechs humanisiertes Herceptin, das im folgenden Jahr für Brustkrebs zugelassen wurde, haben möglicherweise allein das Antikörpergeschäft zurück in die Boomphase gedrängt, einfach weil es Krebstherapien waren und damit zumindest bescheiden einen Aspekt des Hypes Mitte der 1980er Jahre erfüllten. Jedenfalls folgte 1998 die Zulassung für fünf weitere monoklonale Antikörper und vier weitere seither. Derzeit befinden sich fast 50 humanisierte Antikörper in klinischen Studien, die auf das gesamte Spektrum menschlicher Krankheiten abzielen, von Psoriasis über Herzkrankheiten bis hin zu Krebs.

Ziegenkur

Aber das ist nur der Anfang, denn jetzt drängen vollständig menschliche Antikörper in die pharmazeutischen Pipelines. Es gibt zwei Möglichkeiten, diese Medikamente zu entwickeln. Im ersten entfernen die Forscher das gesamte Komplement der Antikörpergene aus menschlichen B-Zellen und transplantieren sie in bakterienspezifische Viren, die als Phagen bekannt sind. Die Viren erzeugen umgehend die entsprechenden Antikörper aus den neu erworbenen Genen und zeigen die Antikörper dann auf ihrer Oberfläche – ein Antikörper pro Phagen.

Jetzt geben wir all diese Phagen in ein Reagenzglas, erklärt David Chiswell, Mitbegründer von Cambridge Antibody Technology in Cambridge, England. Jedes Mal, wenn wir Antikörper gegen ein bestimmtes Ziel haben möchten, tauchen wir das Ziel im Wesentlichen in das Reagenzglas – das man sich als eine Bibliothek von Antikörpern vorstellen kann – und haken nur die Untergruppe von 100 Milliarden Antikörpern heraus, die zufällig spezifisch an das Ziel binden.

Methode Nummer zwei ist die transgene Maus mit menschlichem Immunsystem – Lonbergs ursprünglicher Traum bei Medarex, der auch vom Konkurrenten Abgenix verfolgt wird. Setzen Sie ein Zielmolekül in eine solche Maus ein, und Sie erhalten einen menschlichen Antikörper - keine menschliche Anti-Maus-Antikörperreaktion, um die Sie sich Sorgen machen müssen. Um die Mäuse herzustellen, klonierten die Forscher die Genabschnitte, die für die Bildung der Millionen möglicher menschlicher Antikörper verantwortlich sind, steckten sie alle in embryonale Stammzellen der Maus und züchteten die Mäuse bis zur Reife. Es war eine Herausforderung, sagt Davis von Abgenix, weil noch nie so viel DNA in eine transgene Maus gesteckt wurde. Sie mussten auch die Gene, die Maus-Antikörper produzierten, inaktivieren, was sie in einer anderen Gruppe von Mäusen taten, und dann die beiden Linien miteinander kreuzen.

Obwohl die transgenen Mäuse die neueste Antikörpertechnologie sind, die auf den Markt kommt, ist es immer noch eine offene Frage, ob sie tatsächlich besser sind als alle anderen Techniken zur Herstellung neuer Antikörpermedikamente. Alle diese Technologien produzieren wahrscheinlich Antikörper, die sich beim Einsatz am Menschen im Wesentlichen identisch verhalten, sagt Robert Kirkman, Vice President für Geschäftsentwicklung bei Protein Design Labs. Die entscheidende Frage ist, wie Sie den besten Antikörper gegen das jeweilige Ziel erhalten. Und das wird wahrscheinlich nicht immer dieselbe Technologie sein.

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Unabhängig davon, welche Technologie letztendlich das Feld regiert, kann man mit Sicherheit sagen, dass Antikörper in der Genomik und in der Biotech-Industrie eine große Rolle spielen werden. Nicht zuletzt, so Lonberg, kann die Markteinführung eines monoklonalen Antikörpers Pharmaunternehmen eine Möglichkeit bieten, Krankheiten zu bekämpfen, während sie die zusätzlichen Jahre damit verbringen, ein kleines Molekül zu entwickeln, das dieselbe Aufgabe erfüllt.

Arzneimittelhersteller verfolgen diesen separaten Weg, da monoklonale Antikörper im Vergleich zu niedermolekularen Arzneimitteln noch immer zwei gravierende Nachteile haben. Einer ist, dass es sich um große Proteine ​​handelt. Dies bedeutet, dass sie intravenös und nicht in Tablettenform verabreicht werden müssen, damit sie im Verdauungssystem nicht zerkaut werden – obwohl Forscher hoffen, dieses Problem bald zu lösen. (Die Kehrseite ist, dass sie im menschlichen Körper erheblich länger halten, was bedeutet, dass sie vielleicht einmal im Monat statt einmal täglich verabreicht werden können.) Und zweitens sind sie teuer in der Herstellung.

Keines der Verfahren, die verwendet werden, um chimäre, humanisierte oder vollständig humane Antikörper zu erzeugen, kann Antikörper in kommerziellen Mengen herstellen. Derzeit stellen Unternehmen Antikörper-Medikamente her, indem sie zunächst das Gen für einen bestimmten Antikörper in Zellen aus Hamster-Eierstöcken einbringen und dann die Zellen zu Billionen in riesigen Bottichen züchten, durch einen Fermentationsprozess, der dem bei der Bierherstellung ähnlich ist.

Die Zellen in jedem Bottich sezernieren dann einen einzigen Antikörpertyp, der alle paar Monate aus der umgebenden Flüssigkeit gewonnen werden kann. Der Prozess ist jedoch teuer, daher haben Forscher nach dramatischen biotechnologischen Lösungen gesucht, um dieselbe Aufgabe zu erfüllen. Insbesondere produzieren sie gentechnisch verändertes Obst und Gemüse – sagen wir Mais, Luzerne oder Bananen – beladen mit den gewünschten Antikörpern oder sogar transgene Tiere, die als lebende monoklonale Antikörperfabriken dienen.

Irgendwo im Zentrum von Massachusetts befindet sich eine Biopharma-Produktionsanlage, die von Genzyme Transgenics gebaut wurde. Obwohl das Unternehmen nicht gerne genau sagt, wo es sich befindet, sagt es, dass es jedem anderen Bauernhof sehr ähnlich sieht – mit Ausnahme der etwa 2.000 ansässigen Ziegen, die mit menschlichen Genen gentechnisch verändert wurden, um monoklonale Antikörper oder andere große Proteine ​​​​zu exprimieren Drogen in ihrer Milch.

Laut Jack Green, Chief Financial Officer von Genzyme Transgenics, können einige wenige monoklonal produzierende Ziegen, die ein Jahr lang säugen, die Produktivität eines ganzen Fermentationsbehälters mit Hamsterzellen erreichen. Und die Ziegen haben den eingebauten Vorteil, dass man, wenn ein Medikament plötzlich einen größeren Markt hat als erwartet, nicht ein ganz neues Becken für ein paar hundert Millionen Dollar finanzieren muss: man züchtet einfach mehr Ziegen. Die Generationszeit für eine neue Ziege beträgt sieben Monate bis zur Geschlechtsreife, sagt Green, so dass Sie in einem Jahr so ​​viele Ziegen und jede gewünschte Produktionsgröße erreichen können.

Nach einem Vierteljahrhundert des Kampfes haben sich monoklonale Antikörper zu einer ausgereiften und aufregenden Technologie entwickelt. Und die Skeptiker sind längst weg. Die Frage ist nun, wie viel in der Medizin des 21. Jahrhunderts von diesen bemerkenswerten Molekülen dominiert werden wird. Plötzlich sieht das alles echt aus, sagt Lonberg.

Monoklonale Antikörper sind keine Fantasie mehr.

Antikörper im Angriff

Begleitung Medikament/Zielkrankheit Bühne Ortho Biotech (Raritan, New Jersey) Orthoklon /Abstoßung von Herz-, Leber- und Nierentransplantationen Genehmigt im Juni 1986 Centocor (Malvern, PA)/
Eli Lilly (Indianapolis, IN) ReoPro /Post-Kardiovaskuläre-Chirurgie Gerinnung Zugelassen Dezember 1994 Genentech (Süd-San Francisco, CA) /
Idec Pharmaceuticals (San Diego, Kalifornien) Rituxan /Non-Hodgkin-Lymphom Zugelassen im November 1997 Centocor Remicade /Morbus Crohn, rheumatoide Arthritis Zugelassen im August 1998 Genentech Herceptin /Metastasierter Brustkrebs Zugelassen im September 1998 Millennium Pharmaceuticals (Cambridge, MA) Kampath /Chronischer lymphatischer Leukämie
Kampath /Multiple Sklerose Zulassung Mai 2001
Klinische Studien der Phase II ImClone-Systeme (New York, NY) Erbitux /Klinische Studien der Phasen II und III zu verschiedenen Krebsarten Abgenix (Fremont, Kalifornien) ABX-CBL /Klinische Studien der Phase II/III zur Transplantatabstoßung Tanox (Houston, Texas) AD-439 /Klinische Studien der Phase II mit HIV, AIDS GlaxoSmithKline (Middlesex, Großbritannien) SB-240563 /Asthma, Allergie, klinische Phase-II-Studien Medarex (Princeton, New Jersey) MDX-010 /Klinische Studien der Phase I bei malignem Melanom, Prostatakrebs BioTransplantation (Charlestown, MA) AlloMune /Non-Hodgkin-Lymphom, klinische Phase-I-Studien mit Morbus Hodgkin

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